丙肝用药：一个需求远未满足的大市场

丙肝用药：一个需求远未满足的大市场丙型肝炎病毒（HCV）感染是一个重大的世界性健康问题。据目前世界卫生组织估计，全球约有1.7亿人（约占全球人口的3%）是慢性感染者，并且有发展成肝硬变和/或肝细胞癌的危险。因此，迄今HCV感染一直被列为全球抗病毒市场最大的、未能满足医疗需求的部分之一自1989年Chiron（凯龙）公司的研究人员发现丙型肝炎病毒以来，随着IFN（干扰素）单独治疗和现时推荐的聚乙二醇化IFN-α（由先灵葆雅公司开发）和利巴韦林（ribavirin，由山德士/梯瓦公司开发）的引入，抗HCV治疗的开发取得显著的进步，达到持续抗病毒应答病人的比例明显增高，而且最重要的是，利巴韦林还防止了抗病毒治疗结束后的复发。尽管如此，与HCV有关的发病率和死亡率预期还在升高，因而，患者迫切需要更有效和能良好耐受的治疗药，尤其是因为IFN-α和利巴韦林难治性的病人比例不断增加。目前，靶向新作用机理、第二代分子、合并治疗和新给药途径的疫苗和新抗病毒药的设计，以及一些新的候选药物正在越来越吸引投资者的注意。此外，投资者也希望以互补性方法和依据基因型、病毒负荷和早期病毒应答个性化处理的合并运用能够改善预后。出现新药物靶的直接抗病毒药中，对NS3蛋白酶、NS5B聚合酶和病毒RNA的抑制剂的研究成为重中之重。目前，临床医疗界寻找新的治疗药物的目光，正集中在靶向这种病毒编码酶结构组分的直接抗病毒药或靶向宿主细胞组分（如免疫调节剂）等间接的抗病毒药方面。其中在直接抗病毒药中，对NS3蛋白酶、NS5B聚合酶和病毒RNA的抑制剂的研究成为重中之重。然而，其他的潜在靶的，如结构蛋白E2（对细胞进入抑制剂）、NS3解旋酶、p7离子通道和多功能NS5A蛋白也有一些产品已进入到临床前研究中。为开发新的、专属性抗HCV药物，对HCV生命周期（特别是基因组组构和多蛋白加工）的了解至关重要。几只所谓HCV专属性靶向抗病毒治疗（STAT-C）药物的开发，就是靶向这个生命周期的特定阶段，以抑制病毒的潜在过程，包括病毒进入宿主细胞、蛋白酶解加工、RNA复制和新病毒粒体的装配和释放。在开发的新药中，最有希望的是蛋白酶和聚合酶抑制剂。靶向RNA治疗如反义寡核苷酸、核酶和小干扰RNA（siRNA），其靶向结构在体外都显示出对HCV生命周期有抑制作用，但在体内则不然。值得说明的是，到目前为止，尚无对HCV有预防作用的疫苗出现，但广泛的研究表明，一种重组疫苗在黑猩猩体内出现了令人鼓舞的结果。在专属性抗病毒药中，非结构蛋白3（NS3）蛋白酶抑制剂是在开发中走得最远的。HCV是一种单股、正链RNA病毒，它被蛋白酶裂解（包括NS3）生成10个病毒蛋白。NS3活性对病毒复制是绝对必需的。几乎可以肯定，蛋白酶抑制剂将是到达市场的第一只靶向抗病毒药。Vertex公司的NS3抑制剂telaprevir之所以引起强烈兴趣，不单是由于其优异的作用强度（临床显示，经几天治疗后病毒RNA中位减少了3.4~4.8log），而且因为它把现有药物的治疗时间减半，这将是获得FDA最终批准的关键。走得最远的蛋白酶抑制剂两只不同类别的化合物通过不同的作用机制都对NS5B聚合酶有抑制作用。勃林格殷格翰公司研发的蛋白酶抑制剂类化合物BILN2061的临床试验显示，在用药的48小时内，HCV负荷至少减少2～3log10。然而，它的临床开发因明显的副作用而被叫停。而另一项临床研究表明，单独用蛋白酶抑制剂或与聚乙二醇化干扰素-α（pegIFN-α）联用，能显著减少血清HCVRNA。两只不同类别的化合物通过不同的作用机制都对NS5B聚合酶有抑制作用。首先是直接抑制引起链终止活性部位的核苷聚合酶抑制剂，例如MK-0608、R1626、PSI-6130和它的前药R7128；而两种在开发中最领先（Ⅱ期临床后期）的蛋白酶抑制剂为telaprevir和boceprevir。Valopicitabine（Idenix公司开发）是首只进入Ⅱb期临床试验的聚合酶抑制剂，但最近它在美国的临床试验被暂停，因为FDA对它的安全性表示担忧。这些药物对HCV基因型1病人有明显的抗病毒活性。临床前研究也显示，这些靶向HCVRNA聚合酶的药物能显著减少血清HCVRNA51。而临床研究也显示，NS5B抑制剂无论是单独用还是与聚乙二醇化干扰素-alpha联用都有抗病毒作用。然而，由于对其安全性的担忧和不利的危险-利益比，几种聚合酶抑制剂包括HCV-796（ViroPharms和惠氏公司开发），BILB1941（勃林格殷格翰公司开发）和valopicitabine（Idenix公司开发）的研发都被暂停。免疫调节剂的抉择CPG10101的病毒性肝炎适应症的开发已经停止，转而放在更有希望的抗癌方面。免疫调节剂靶向细胞免疫应答，后者在HCV感染中扮演重要角色。包括通过诱导或调节细胞因子应答产生和/或促进有效免疫应答的药物，如toll样受体（TLR）激动剂，其在初期的临床研究中显示出抗病毒效果。在一项Ⅰb期临床试验中发现，HCV基因型1病人接受Coley公司的CPG10101至少1mg，每周2次共4周，出现IFN-α和其他免疫应答标记增加，以及HCVRNA水平平均下降1log10。但迄今未见有持续抗病毒应答改善的报道。Coley公司开发的TLR7和TLR9激动剂目前临床试验已告暂停，并停止进一步开发CPG10101用于病毒性肝炎，而重点放在这个化合物更有希望的抗癌方面。此外，出于临床前的安全问题（诱发动物广泛的炎症应答），Anadys公司也停止了TLR7激动剂的开发。总结由于HCV序列广泛的多样性，因此，开发对这种病毒有效的预防疫苗现阶段还存在困难。目前的标准治疗可以说还存在着不少缺陷，且常引起副作用。因而，寻求更有效的和更少副作用，且具有不同作用机理的新药更感迫切。因为HCV治疗的最终目标是完全消除所有病人体内的HCV病毒，所以需要新型的抗HCV感染药及新治疗战略。