兽用生物制品注册程序及注意的问题

程水生（中国兽医药品监察所）兽用生物制品注册程序及注意的问题生药评审处设立接待室专人负责接收、登记新兽药注册、变更注册、进口注册与再注册申请人的申报资料、补充材料等处长负责对外咨询试验研究设计中应注意的问题已有国际标准的，应引入。应学习国家生物制品注册、研究等方面的法律、法规知识，否则可能会造成不需要试验做了很多，需要的试验数据又没有，影响新兽药的注册的进程。中华人民共和国农业部公告第1246号规定：不得对一类动物疫病发病动物采取治疗措施。兽药产品的质量标准、规程、标签和说明书不得标注对一类动物疫病具有治疗的功效。显然对这类疾病治疗制品的研究是不允许的。试验研究设计中应注意的问题农业部令第44号第7条规定有下列情形之一的新兽药注册申请不予受理：经基因工程技术获得，未通过生物安全评价的灭活疫苗、诊断制品之外的兽药试验研究设计中应注意的问题农业部令第44号第17条规定有下列情形之一的进口兽药注册申请不予受理：经基因工程技术获得，未通过生物安全评价的灭活疫苗、诊断制品之外的兽药我国规定的一类疫病以及国内未发生疫病的活疫苗来自疫区可能造成疫病在中国境内传播的兽用生物制品根据动物防疫需要，农业部对国家兽医参考实验室推荐的强制免疫用疫苗生产所用菌毒种的变更实行备案制，不需进行变更注册试验研究设计中应注意的问题2005年农业部令第53号病原微生物分类名录一类病原微生物10种口蹄疫病毒、高致病性禽流感病毒、猪水泡病病毒、非洲猪瘟病毒、非洲马瘟病毒、牛瘟病毒、小反刍兽疫病毒、牛传染性胸膜肺炎丝状支原体、牛海绵状脑病病原、痒病病原试验研究设计中应注意的问题二类病原微生物8种猪瘟病毒、鸡新城疫病毒、狂犬病病毒、绵羊痘/山羊痘病毒、蓝舌病病毒、兔病毒性出血症病毒、炭疽芽孢杆菌布氏杆菌进行一类、二类病原微生物研究应在生物安全三级设施中进行。如：口蹄疫病毒、高致病性禽流感病毒、猪瘟病毒（强毒）、狂犬病病毒（街毒）、新城疫（强毒）的相关研究试验研究设计中应注意的问题2008年12月11日农业部对1999年2月12日中华人民共和国农业部公告第96号进行修订发布公告1125号一、二、三类疫病病种名录一类动物疫病17种口蹄疫、猪水泡病、猪瘟、非洲猪瘟、高致病性猪蓝耳病、非洲马瘟、牛瘟、牛传染性胸膜肺炎、牛海绵状脑病、痒病、蓝舌病、小反刍兽疫、绵羊痘和山羊痘、高致病性禽流感、新城疫、鲤春病毒血症、白斑综合征试验研究设计中应注意的问题二类动物疫病77种共患病9种、牛病8种、绵羊和山羊病2种、猪病12种、马病5种、禽病18种、兔病4种、蜜蜂病2种、鱼类病11种、甲壳类病6种三类动物疫病63种共患病8种、牛病5种、绵羊和山羊病6种、猪病4种、马病5种、禽病4种、兔病4种、蚕蜜病7种、犬猫等动物病7种、鱼类病7种、甲壳类病2种、贝类病6种、两栖与爬行类病2种农业部公告1704号替代446号在新兽药注册和进口兽药注册方面的主要变化1704号公告要求《兽药注册申请表》一式2份，强调了原件增加了提供批生产检验记录强调了44号令第7条第2款属于转基因生物技术产品的（灭活疫苗和诊断制品除外），需提供农业转基因生物安全证书（复印件）强调了申报资料内容齐全，A4纸双面复印装订成册，应有目录、连续页码，加盖所有注册申请单位公章并与注册申请表申报单位一致农业部公告1704号替代446号在新兽药注册和进口兽药注册方面的主要变化1704号公告要求所有委托试验提供试验报告原件，并附试验结果原始图谱和照片受理申请的，农业部行政审批综合办公室向申请人开具《行政事业收费通知单》，申请人凭《行政事业收费通知单》向农业部财务司缴纳审批费申请人缴费后，评审中心组织专家对受理的资料进行技术评审农业部公告1704号替代446号在新兽药注册和进口兽药注册方面的主要变化1704号公告要求第一、二类新兽药：12000元/品种第三类新兽药：8000元/品种进口兽药：6000元/品种必要时农业部组织专家进行现场核查农业部公告1704号替代446号在兽用生物制品临床试验审批方面的主要变化1704号公告要求审查内容增加了临床使用是否存在风险《兽用生物制品临床试验申请表》一式2份，强调了原件，删除了拟实施临床试验单位所在地省级畜牧兽医行政管理部门审核意见强调了44号令第7条第2款属于转基因生物技术产品的（灭活疫苗和诊断制品除外），需提供农业转基因生物安全证书（复印件）农业部公告1704号替代446号在兽用生物制品临床试验审批方面的主要变化1704号公告要求临床试验方案强调要有可能出现的安全风险等应急处置措施增加了提供批生产检验记录必要时农业部组织专家对临床前研究和试制情况进行现场核查农业部公告1704号替代446号在兽药变更注册方面的主要变化1704号公告要求《兽药变更注册申请表》一式2份，强调了原件必要时提供批生产检验记录强调了A4纸双面复印装订成册，加盖所有注册申请单位公章并与注册申请表申报单位一致，申报资料内容齐全，应有目录、连续页码所有委托试验提供试验报告原件，并附试验结果原始图谱和照片进口兽药：3000元/品种，新兽药变更注册暂不收费兽用生物制品注册（注册程序及注意的问题）形式审查程序注册程序注册评审工作程序注意的问题兽药注册评审工作程序流程图行政大厅登记承办处承办处处长登记承办人形式审查承办处兽医局退审初审会补充资料遴选主审专家质量复核再次初审复审会补充资料承办人拟文承办人修改规程等主审审查交菌毒种、确认规程中心审批报部审批承办人修标准确认标准补充资料主审专家注册公告颁发注册证书受理向农业部缴费形式审查评审程序注册资料2份承办处处长向承办人下达指令承办人或专家技术审查承办处处长签发兽医局审批申请人凭单向农业部财务司缴纳审批费行政大厅承办人拟写审查意见退审受理，行政审批办公室向申请人开具收费通知单申请人缴费后提交25份资料承办处组织专家进行技术评审兽药评审工作程序技术评审流程专人接收材料25份登记承办人会同处长遴选主审专家2～3名材料送主审专家遴选专家组长召开初审会初审会第1天专家集中审阅资料生药、财务处长审查中心主管副主任主任审批组长主持会议，主审专家详细介绍申报资料并提出主审意见，其他专家发表评审意见。若退审与会专家记名投票表决并提出退审理由；通过初审主审专家拟写评审报告初审会请示预算经费承办人拟写初审意见，处长审查，中心主管副主任或主任审批退审意见送兽医局审批初审意见送申报单位退审意见送审批大厅申报单位补充试验后提交补充资料申报单位取退审意见必要时，农业部组织专家现场核查兽药评审工作程序技术评审流程专人接收补充材料25份登记承办人补充资料主审专家审查拟文，处长审批遴选专家组长再上初审会生药、财务处长审查中心主管副主任、主任审批组长主持会议，承办人介绍制品评审经过和上次评审意见主审专家详细介绍申报资料并提出主审意见，其他专家发表评审意见。若退审与会专家记名投票表决并提出退审理由；同意往前走主审专家承办人拟写评审报告初审会请示预算经费承办人拟写初审意见，处长审查，中心主管主任或主任审批退审意见送兽医局审批初审意见送申报单位退审意见送审批大厅申报单位补充试验后提交补充资料申报单位取退审意见承办人修改质量标准主审专家复核处室审查主送申报单位确认标准抄送兽医局和中监所兽药评审工作程序技术评审流程专人接收申报单位质量标准确认函兽医局复核检验通知单登记存档承办人申请单位送样复核检验遴选专家组长召开复审会生药、财务处长审查中心主管主任和主任审批组长主持会议，承办人介绍制品技术评审概况，主审专家介绍资料并提出主审意见，其他专家发表评审意见。与会专家记名投票表决。若退审并提出退审理由；通过复审主审专家、承办人拟写评审报告复审会请示预算经费承办人拟写复审意见，处长审查，中心主管副主任或主任审批退审意见送兽医局审批复审意见送申报单位退审意见送审批大厅申报单位根据复审意见提交补充资料申报单位取退审意见复核检验结果函兽医局向中监所下达复核检验指令中监所复核检验兽药评审工作程序技术评审流程专人接收申报单位复审后的补充资料登记承办人申请单位确认规程、质量标准、说明书和内包装标签并向菌种中心送交菌、毒种、细胞符合要求承办人格式修改规程、质量标准、说明书和内包装标签处长审批申请单位确认函、交菌毒种回执主审专家审查中心主管副主任或主任审批报送兽医局审批部长审批不符合要求承办人拟文申报单位到农业部行政审批综合办公大厅领取新兽药注册证书主审专家审查送申请单位补充资料承办人拟文、处长审批承办处长审批专人接收登记送承办人承办人拟文报部审批新兽药注册形式审查发现的问题申报资料凌乱，编排混乱，缺少统一编写的目录和页码申报资料存在缺页、错页等装订错误申报资料中存在文字、用语等多处明显错误申报资料中制品名称前后不统一，表述前后矛盾等。申报资料中有大量无关资料等新兽药注册形式审查发现的问题《兽药注册申请表》填写不符合要求。例如：未提供原件（盖章）缺少申请机构盖章填写的内容（如单位、制品名称）与申报资料不一致等新兽药注册形式审查发现的问题申请人合法登记证明文件未提供、提供不全、不一致、无效或不适用。例如：未提供申请人合法登记的证明文件复印件申请人合法登记的证明文件已过有效期，有的未年检缺少企业营业执照（兽药生产许可证）等证明文件新兽药注册形式审查发现的问题注册用中试产品生产车间《兽药GMP证书》（复印件）未提供、无效或不适用。例如：缺少符合要求的《兽药GMP证书》复印件兽药GMP证书已过有效期等提供的《兽药GMP证书》复印件不适用，生产线不对应，还有提供化药的新兽药注册形式审查发现的问题缺少动物试验中所用设施和所用动物的《实验动物使用许可证》、《实验动物合格证》复印件。《实验动物使用许可证》中未包含本品试验中所用动物缺少申请的制品或使用的处方、工艺等专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的保证书原件缺少使用一类病原微生物进行有关实验室试验的批准性文件复印件新兽药注册形式审查发现的问题缺少临床试验批准文件临床试验地点超出了农业部《临床试验批件》批准的范围在获得《临床试验批件》前即已开始进行临床试验，不符合有关规定等基因工程产品（活疫苗）未按要求提供安全审批书缺少试验地点、试验起止时间、试验人员签名申报资料缺少连续编码申报资料存在装订错误新兽药注册形式审查发现的问题用法与用量有饮水免疫途径，资料缺少活疫苗饮水免疫的最小免疫剂量试验报告疫苗安检标准观察日期定为14日，但疫苗安全试验仅观察10日缺少疫苗单剂量接种、超剂量接种以及单剂量重复接种注射后14日对试验动物的临床观察、注射部位剖检的具体试验数据新兽药注册形式审查发现的问题安全试验报告中缺少疫苗注射后动物（猪、牛）体温测定、生长性能测定（畜、禽）、产蛋性能（禽）或生产性能（畜）测定的具体试验数据缺少皮下接种产蛋鸡的安全试验报告缺少肌肉接种3批疫苗后进行禽流感（H9亚型）部分的效力试验数据疫苗对AIVH9亚型流行毒株的攻毒部分试验报告过于简单，难于证明对流行毒株具有良好的保护作用缺少流行毒株的遗传进化分析和毒株的毒力测定试验数据研究资料审查发现的问题部分试验的开始时间早于试验用制品制备或生产的日期，资料缺乏可信性按照实验室安全试验报告注明试验时间，进行试验时疫苗已过有效期部分试验结果与该制品的生物学特性不符，试验和检验中的部分对照不成立，有关试验和检验的数据不可信研究资料审查发现的问题本次申报资料中的部分数据与以前（退回或临床审批）提交的资料相比被擅自修改，资料缺乏可信性有实验室制品、有中试制品的各项检验数据均完全一致，缺乏可信度(各批不仅安全、效力结果完全一致，更有甚者，甲醛残留量都一样)安全、效力、保存期、免疫期等试验使用的动物数与研究单位试验设施条件不符（有某企业在某一时间段申请临床试验和注册多个猪用疫苗，查看试验日期，在同1个季度内试验用猪几千头）研究资料审查发现的问题试验的起止时间与试验所需时间不一致（如;某疫苗效力试验，该疫苗需免疫21日攻毒观察10日，但试验的起止时间为2010.10.11～2010.11.2）按照实验室安全试验报告注明试验时间，进行试验时疫苗已过有效