真正的基础胰岛素来得时

真正的基础胰岛素—来得时病例解析•89岁男性•糖尿病15年•平时拜唐平50mgtid•意识模糊半天到急诊•血糖33mmol/L血糖谱空腹早餐后中餐后晚餐后睡前用药1719212418拜唐平50mgtid1821172219拜唐平50mgtid1116242217诺和平14U10.514172321诺和平18U8.51516.62421诺和平18U1214131412来得时22U10.51213.512.711.6来得时24U8.29.510.211.612.5来得时26U地特胰岛素:只管半天基础胰岛素的种类和研发策略●NPH：●精蛋白锌胰岛素●混悬液●甘精胰岛素：●改变等电点●澄清液●在pH7.4时沉淀●地特胰岛素●酰化脂肪酸侧链●澄清液沉淀变异性问题–沉淀-溶解-结晶–皮下给药后沉淀析出和再溶解55目前临床应用的3种基础胰岛素地特胰岛素A21位门冬氨酸被甘氨酸替代，B链羧基末端增加了两个精氨酸去掉B链30位的氨基酸，在B链29位赖氨酸上接一个酰化的十四碳脂肪酸侧链中性低精蛋白锌胰岛素（NPH）甘精胰岛素66基础胰岛素：控制全天基础血糖正常人胰岛素分泌与血糖的关系77理想的基础胰岛素应具有的特点●作用持续24小时，满足一日一次使用●作用平坦（无峰值），低血糖发生率低●变异度低，能较好地适应患者的生活习惯ArnoldsS,etal.IntJClinPract.2010,64:1415-1424真正的基础胰岛素—来得时●一天一次注射，作用持续时间24小时●个体内变异性低，低血糖发生风险小●体重增加少●来得时®-原研制剂品质保证9药效动力学：甘精胰岛素是“唯一真正的24小时”基础胰岛素地特胰岛素：1、作用峰值：相对较明显2、作用时间：较大剂量时维持24h，较小剂量时不足24h3、注射16h后：不论何种剂量及糖尿病类型，作用降低显著HeiseT,etal.DiabetesObesMetab2007;9:648-659注射16h后甘精胰岛素：1、作用峰值：相对不明显2、作用时间：维持至少24h，与剂量无明显关系3、注射16h后：仍保持较强作用多项钳夹实验中甘精或地特的药效学曲线†TimewhenPGwas6.5mmol/Linabsenceofglucoseinfusion;*p0.05vsinsulinglargine;GIR=glucoseinfusionrate甘精胰岛素与地特胰岛素之间药效学和药代动力学的头对头比较●24名T1DM患者中进行的随机，双盲，交叉试验比较了甘精胰岛素和地特胰岛素.●皮下分别注射0.35IU/kg甘精胰岛素或0.35U/kg地特胰岛素，血浆葡萄糖钳夹：5.5mmol/L,持续24小时●葡萄糖输注率●前12h，两者相似●12-24h，地特的GIR降低速率显著快于甘精(P0.001)PorcellatiF,etal.DiabetesCare2007;30:2447–2452.1111甘精胰岛素与地特胰岛素之间药效学和药代动力学的头对头比较：胰岛素活性更优AUCGIR0-24h(mg/kg)P0.050-24hAUCGIR0-12h(mg/kg)AUCGIR12-24h(mg/kg)0-12h12-24hP=NSP=0.000PorcellatiF,etal.DiabetesCare2007;30:2447–2452.甘精胰岛素活性足以覆盖24小时，显著优于地特胰岛素1212甘精胰岛素与地特胰岛素之间药效学和药代动力学的头对头比较：作用持续时间更长有效作用持续时间(PG118mg/dl)作用结束时间(PG150mg/dl)P0.001P=0.000小时PorcellatiF,etal.DiabetesCare2007;30:2447–2452.地特胰岛素：剂量依赖型作用曲线●地特胰岛素的作用时间依赖于其注射剂量：在治疗剂量（0.4U/kg）下，作用在注射16小时后明显减弱，多数患者不能覆盖24小时PlankJ,etal.DiabetesCare2005;28:1107–12.86420403020100Glucoseinfusionrate(mg/kg/min)µmol/kg/minTime(hours)024681012141618202224Insulindetemir1.6U/kgInsulindetemir0.8U/kgInsulindetemir0.4U/kgInsulindetemir0.1U/kgInsulindetemir0.2U/kgNPH0.3IU/kg14●地特胰岛素：●16小时后，血糖水平逐渐升高●仅33%的患者完成研究(血糖180mg/dl)●甘精胰岛素：●24小时血糖水平始终稳定于103±3.6mg/dl●全部受试者完成研究14甘精胰岛素vs.地特胰岛素：血糖控制更佳PorcellatiF,etal.DiabetesCare2007;30:2447–2452.●在2型糖尿病患者中进行的来得时与地特胰岛素头对头比较研究显示：与地特胰岛素一天一次相比，来得时一天一次注射能更好的控制全天血糖，帮助更多患者A1c达标。EFFICACY研究显示：一天一次注射，来得时相较地特胰岛素，疗效更好=1780&p=1&search=t.甘精vs地特：基础＋OADs方案中不同时间注射的空腹血糖控制-4.25-4.48-5-4-3-2-10FPGmmol/LP=0.08-0.23mmol/L甘精胰岛素n=143n=149早餐前注射睡前注射●在欧洲和美国91个中心进行的、为期20周的多中心、随机、开放、3臂、平行试验●在血糖控制不佳的T2DM患者中使用地特加OAD●评估不同时间注射地特的疗效●为期24周的多国、开放、随机研究●624例OAD控制不佳的T2DM患者接受清晨或睡前甘精加格列美脲治疗●比较不同时间给药后FBG水平-2.84-3.73-5-4-3-2-10FPGmmol/L-0.89mmol/L地特胰岛素n=170n=168早餐前注射睡前注射P0.001EberhardStandl,etal.DiabetesCare.2005;28:419-420.Philis-TsimikasA,etal.ClinTher.2006;28:1569-1581.甘精胰岛素：每天固定时间一次注射地特胰岛素：每日一次时，需睡前注射RosenstockJ,etal.Diabetologia2008;51(3):408–416Rosenstock研究：为了达到甘精胰岛素组相同的疗效，55%地特胰岛素患者需要每日注射2次●在582名未使用胰岛素的T2DM中进行的为期52周随机研究比较了甘精和地特胰岛素●55%使用地特胰岛素患者每天需要注射两次Rosenstock研究：为了达到甘精胰岛素组相同的疗效，需要注射更高剂量的地特胰岛素RosenstockJ,etal.Diabetologia2008;51(3):408–416●为了达到相同的降糖疗效，地特胰岛素组患者比甘精胰岛素组需要多注射77%的胰岛素量。Dailey研究:为了达到甘精胰岛素组相似的A1c降低，地特胰岛素组需要使用显著高剂量胰岛素DaileyG,etal.ADA2009,abstractaccepted●24项随机研究的荟萃分析评价了甘精胰岛素和地特胰岛素●使用地特胰岛素的患者为了达到甘精胰岛素组相似A1c水平需要使用显著高剂量胰岛素（41%）●50%地特患者，每日需要两次强化治疗↑41%L2T3研究：为了达到甘精胰岛素组相同的疗效，地特胰岛素需要多注射76%的剂量L2T3=LantusLevemirTreat-To-TargetSwinnenSGH,etal.EASD2009(Abstract966).Dailyinsulindose(U)glarginedetemir43.576.50306090P0.00176%EndpointHbA1c(%)glarginedetemir7.27.16789●从PK/PD角度看，甘精胰岛素作用时间真正达到24小时且平稳无锋值●同样一天一次注射，甘精胰岛素血糖控制效果较地特更好●达到相同疗效，甘精胰岛素所需剂量更少●甘精胰岛素在晚餐前后及夜间的血糖控制、注射次数、时间及剂量方面有一定优势小结真正的基础胰岛素—来得时●一天一次注射，作用持续时间24小时●血糖变异度低，低血糖发生风险小●体重增加少●来得时®-原研制剂品质保证●英国THIN数据库分析了接受甘精胰岛素或地特胰岛素治疗的胰岛素初治患者，比较两者的低血糖事件发生风险英国THIN数据库分析显示：来得时平稳无峰，低血糖事件发生危险较地特胰岛素减少25％基础胰岛素治疗前，患者的低血糖发生危险相似基础胰岛素治疗后，•低血糖事件发生危险：甘精胰岛素较地特胰岛素显著降低达25%•甘精胰岛素组患者：治疗后低血糖风险较治疗前显著降低达30%25%低血糖事件/100患者年P=NSP＜0.05Diabetes,ObesityandMetabolism,10(Suppl.2),2008,24–34L2T3研究显示：甘精胰岛素日间低血糖事件较地特胰岛素更少|24SwinnenS.G.H.,etal.EASA2009abstract#966血糖变异度：甘精较地特小*P=0.011.AbeS,etal.DiabetesMetabSyndrObes.2011;4:283-8.●随机、交叉、开放、单中心研究●11名使用NPH-餐时治疗的糖尿病患者（6名T1DM，5名T2DM），将NPH等剂量随机转换为甘精或地特睡前注射，然后交叉。期间胰岛素剂量及其它降糖治疗不变●72h血糖监测比较降糖效力及血糖变异度●甘精胰岛素控制血糖更平稳●与地特相比，低血糖事件无增加，甚至更少小结真正的基础胰岛素—来得时●一天一次注射，作用持续时间24小时●个体内变异性低，低血糖发生风险小●体重增加少●来得时®-原研制剂品质保证Rosenstock研究：一天一次甘精胰岛素和一天两次地特胰岛素体重增加相似RosenstockJ,etal.Diabetologia2008;51(3):408–416●在582名未使用胰岛素的T2DM中进行的为期52周随机研究比较了甘精和地特胰岛素†p0.012+2.3Kg+3.7Kg+3.0Kg+3.9Kg55%使用地特胰岛素患者每天需要注射两次NS●一项包含24个对照研究显示、涉及5397例未接受胰岛素治疗的T2DM同样降低1%的A1C，甘精胰岛素的体重变化与地特胰岛素无统计学差异,即相似的“代价/收益”比（即体重增加kg/HbA1c的降低）包含24个对照研究的分析Dailey显示：来得时体重增加地特胰岛素相似每降低1%的A1C的体重变化(kg)P=NSDailey,etal.ADA2009Dailey,etal,ADA2009;AbstractNumber:480-PORIGIN研究：甘精胰岛素治疗6.2年期间仅增加体重1.6kgTheORIGINTrialInvestigators.NEnglJMed.2012Jun11.[Epubaheadofprint]NicholsGA,etal.DiabetesObesMetab.2007Jan;9(1):96-102-2.41.853.3-3-2-10123456二甲双胍磺脲类噻唑烷二酮类胰岛素治疗1年的体重变化（kg）以真实世界人群为基础的2型糖尿病研究（n=9546）+Company_TITLEORIGIN研究随访：体重：●一项大型的国际性、多中心、随机对照试验，评估与标准治疗相比，甘精胰岛素替代治疗达到空腹血糖正常化(≤5.3mM或95mg/dL)是否能进一步减少心血管事件及低血糖，体重改变情况●甘精胰岛素治疗体重增加不明显小结真正的基础胰岛素—来得时●一天一