高泌乳素血症

1高泌乳素血症史翠娟提纲•泌乳素生理•高泌乳素血症的诊断和鉴别诊断•高泌乳素血症对女性生殖功能的影响•高泌乳素血症的治疗•妊娠期甲磺酸溴隐亭的应用3泌乳素•泌乳素（PRL）垂体前叶分泌•多肽蛋白激素•其基因在人类第6号染色体上4PRL的分子结构•“小”PRL：分子量为22000：•单节型激素，具有高亲和性与高生物活性•“大”PRL：分子量为50000：•为二节或三节型结构，低亲和性、低生物活性•转化成单节型“小”PRL•“大大”PRL：•分子量更大，为100000，与受体结合力差，属低亲和性•异型PRL：分子量为25000：•比“小”PRL的免疫反应差，但是大量存在于血浆中5PRL的生理作用（1）•对乳腺的作用：促进乳腺发育、乳汁生成、泌乳的启动和维持•女性青春期：促进乳腺的发育•妊娠期：PRL与雌激素、孕激素使乳腺组织进一步发育，具备泌乳能力却不泌乳，原因是此时血中雌激素与孕激素浓度过高，抑制PRL的泌乳作用。•分娩后：血中的雌激素和孕激素浓度大大降低，PRL才能发挥始动和维持泌乳的作用。注：这些作用必须有雌激素（estrogenE)、孕激素（progesteroneP)、生长激素（growthhormoneGH)、胰岛素等的协同作用6PRL的生理作用（2）•对下丘脑－垂体－性腺轴的作用•中枢作用（短路负反馈调节）•PRL↑→下丘脑→DA↑•PRL↑→GnRH↓→FSH、LH↓•直接抑制LH的释放的频率和振幅•性腺作用•生理剂量PRL有营养黄体的作用，高水平PRL产生抑制作用。•男性在睾酮存在的条件下，PRL促进前列腺及精囊腺的生长，还可以增强LH对间质细胞的影响，使睾酮的合成增加。7PRL的生理作用（3）•参与应激反应•在应激状态下，血中PRL浓度升高，而且往往与促肾上腺皮质激素（ACTH）和GH浓度的增高一起出现，PRL可能是应激反应中腺垂体分泌的三大激素之一•其他•调节渗透压•调节羊水成分和量•调节免疫8PRL调节9多巴胺DAγ-胺基丁酸GABA+TRH,组织胺,5－羟色胺,去甲肾上腺素,雌激素,前列腺素,血管活性肠多肽血管紧张素II-PRL刺激因子抑制因子下丘脑垂体神经元合成并释放垂体后叶激素垂体柄垂体前叶垂体后叶调节－PIF•中枢神经系统调节：双向调节•催乳素抑制因子（PIF）•多巴胺（DA）•下丘脑结节漏斗DA神经原产生→垂体门脉系统→垂体→与催乳素细胞上的D2受体结合→张力性抑制PRL分泌（抑制催乳素mRNA表达、PRL合成及分泌）→保持生理性PRL低水平•γ-胺基丁酸（GABA）•正中隆起→GABA→垂体门脉系统→垂体→抑制垂体对某些释放因子的反应→抑制PRL分泌10调节－PRF•催乳素刺激因子（PRF）•促甲状腺激素释放激素（TRH）•TRH刺激PRL转录•TRH刺激PRL分泌•组织胺•5－羟色胺：刺激PRL分泌•血管紧张素II→PRL↑•血管活性肠多肽：干扰DA的抑制作用•去甲肾上腺素11调节－3•激素调节•PRL：短路负反馈调节•PRL↑→下丘脑PRL受体→促进DA释放•GnRH：促进PRL分泌（通过LH）•雌激素：促进垂体PRL合成与释放（抑制PIF）•孕激素：促进PRL分泌（通过GnRH）•甲状腺激素：抑制PRL分泌（垂体）•糖皮质激素：抑制PRL合成（干扰蛋白合成）12PRL正常值•一般低于1.14～1.37nmol/L（25～30ng/ml）•有的实验室正常值设为＜500mIU/L•月经周期各期变化不大13PRL随年龄的变化020406080100120新生儿三个月青春期成年人绝经后1年泌乳素水平14泌乳素的24小时节律变化15从妊娠至产后的PRL的变化16足月孕8周提纲•泌乳素生理•高泌乳素血症的诊断和鉴别诊断•高泌乳素血症对女性生殖功能的影响•高泌乳素血症的治疗•妊娠期甲磺酸溴隐亭的应用17HPRL诊断时要注意的问题•实验室的检查变异性很大，应在同一实验室测定•大“大”PRL的存在•PRL过高超过实验室测定范围•重复测定•除外原发甲低、妊娠、肾衰、肝硬变等•测定要求•患者早晨进食糖水化合物•10点来医院•静坐40分钟到1小时，避免入睡•11点前后取血18HPRL的流行病学•在非选择的正常成人中发病率为0.4％•在一个家族为单位的流行病学调查中HPRL发生率为5％•在育龄妇女中为9-17％•闭经患者中发病率9％•泌乳患者中发病率25％•闭经＋泌乳患者中为70％•有性功能减退和不育的男性患者中为5％19诊断•首先确定存在高泌乳素血症•确定病因•生理性•药理性•病理性•特发性20高泌乳素血症病因•药理性：任何影响DA代谢的药物，100ng/mL•病理性•下丘脑PIF不足或下达至垂体受阻•原发性和/或继发性甲状腺功能减退•获得自主性高功能的PRL分泌细胞单克隆株•传入神经通过增强的刺激可加强PIF作用•PRL肾脏降解受损•肝性脑病时，假神经递质形成，从而PIF作用减弱•特发性•除外上述生理性、药物、垂体肿瘤或其它器质性病变所导致的PRL升高•大多数表现为PRL轻度升高，病程较长，但可恢复正常2122发病原因来自下丘脑的PRL刺激因素原发性甲状腺功能低下肾上腺功能不全促甲状腺激素释放激素药物因素神经安定剂：酚噻嗪类、氟哌啶醇抗高血压药：钙通道阻滞剂，甲基多巴抗精神病药：三环类抗抑郁药抗溃疡药：H2受体拮抗剂鸦片类药抑制多巴胺释放，从而导致对垂体的抑制降低、增加泌乳素合成神经源性胸壁损伤刺激乳房哺乳经由自主神经系统多巴胺视交叉生理因素妊娠雌激素垂体前叶PRL清除降低肾功能衰竭肝功能不全分子异常巨泌乳素血症正常催乳素分子与受体结合巨泌乳素分子与受体结合PRL合成增加卵巢：多囊卵巢综合征垂体肿瘤：腺瘤下丘脑性柄阻断垂体炎（炎症）正常腺瘤“柄效应”垂体炎其他因素，机制不明泌乳素垂体后叶垂体柄抑制信号刺激信号Ref:OmarSerrietal.Diagnosisandmanagementofhyperprolactinemia.CMAJ2003;169(6):575-81诊断流程23是否确实存在提示高泌乳血症的临床表现复查是否确实存在PRL升高病史是否找到生理性、药物性或病理性因素其他实验室检查以确定是否存在妊娠、甲减、肾功能低下等原因MRI/CT是是否否，或PRL＞100ng/ml重新考量临床表现，考虑其他诊断随访监控症状，定期复查PRL水平停药(不可轻易停用神经精神科用药）48－72小时后PRL↓生理因素不存在时PRL↓存在明确原因，进行相应处理特发性高PRL血症，随访观察不明确不明确是，反证确定是阳性可疑患者阴性PRL腺瘤其他鞍区病变HPRL者影像学检查流程24高PRL患者MRI平扫MRI表现正常随诊或动态增强检查除外微腺瘤可疑征象常规增强怀疑微腺瘤做动态增强异常征象诊断明确诊断明确了解钙化和骨质情况做鞍区CT临床表现•溢乳•影响卵巢功能•各种程度闭经•不育•性欲减低和性欲高涨的失调•绝经期症状•第二性征缺如•压迫症状•头痛、头胀•视野缺损：肿瘤压迫视交叉神经，可以出现视野缺损的症状25证实HPRL的存在•详细采集病史•血液检查•鞍区MRI/CT•会诊和咨询26提纲•泌乳素生理•高泌乳素血症的诊断和鉴别诊断•高泌乳素血症对女性生殖功能的影响•高泌乳素血症的治疗•妊娠期甲磺酸溴隐亭的应用27下丘脑•泌乳素升高可能激发下丘脑多巴胺释放•抑制临近GnRH神经元GnRH的分泌28垂体•促性腺激素的排卵峰及基础分泌受抑制•由于GnRH受抑制因而垂体促性腺激素的排卵峰首先被抑制，继而影响到垂体促性腺激素的基础分泌•PRL的旁分泌作用抑制LH分泌•黄体功能不足，反复流产•无排卵29卵巢•泌乳素可抑制卵泡细胞对促性腺激素的敏感性•在高泌乳素血症的情况下，即使采用外源性促性腺激素，卵巢对外源性促性腺激素反应性降低或不反应•血泌乳素过高可使黄体提早溶解并抑制卵泡颗粒细胞合成孕酮30肾上腺•PRL参与调节肾上腺雄激素的产生，使循环中雄激素升高31HPRL对自然排卵的影响•HPRL使LH分泌的频率的下降•颗粒细胞黄素化的维持作用减弱，黄体期缩短、不孕或/和早期流产•形成卵泡黄素化不破裂（luteinizingunrupturedfollicles，LuF）•可能引起卵泡发育延迟32HPRL对促排卵的影响•HPRL可干扰卵泡的成熟及黄体的功能•需要促排卵的患者：•如果泌乳素水平高，应首先选择降低PRL的水平，观察卵泡的生长及排卵情况•若PRL恢复正常后仍无排卵，再考虑促排卵33在控制性卵巢刺激（COH）中高E2对PRL分泌的影响•生理情形下雌激素刺激作用使PRL上升：•如妊娠及哺乳期•在使用常规长短方案抑制垂体中，PRL并未上升，但随着E2水平的上升，PRL有显著上升的趋势，二者显著正相关，但100ng/ml•提示PRL的分泌并不受LH及FSH的影响，而是因大量的Gn的使用•（在下丘脑、垂体抑制的情况下）多个卵泡生长的E2水平明显增高，反馈刺激垂体PRL的分泌34提纲•泌乳素生理•高泌乳素血症的诊断和鉴别诊断•高泌乳素血症对女性生殖功能的影响•高泌乳素血症的治疗•妊娠期甲磺酸溴隐亭的应用3536药物高泌乳素血症手术（泌乳素腺瘤）放疗*:Gillametal.August2006,27(5):485–534治疗方案37分级特点0级肿瘤位于垂体内，直径1cm，蝶鞍正常1级肿瘤位于垂体内，直径1cm，蝶鞍区可发现局灶突起或其他微小的改变2级肿瘤位于垂体内，直径1cm，蝶鞍扩大，无侵蚀3级弥漫性肿瘤，直径1cm，蝶鞍扩大，局灶侵蚀/破坏4级侵蚀性腺瘤，直径1cm，广泛骨结构破坏，“幻影”蝶鞍鞍上延伸只延伸到鞍上池延伸到第三脑室隐窝延伸到整个第三脑室前部38垂体肿瘤的分级药物治疗适应症•微腺瘤在生长（7％可生长为大腺瘤）•大腺瘤•局部或向周围的侵蚀，或对相邻组织的压迫•高PRL血症引起的性欲减低、月经失调、溢乳、不孕、多毛、阳痿和过早的骨质疏松39甲磺酸溴隐亭（佰莫亭）•为多巴胺受体激动剂：•对功能性或肿瘤所引起的PRL水平升高均可抑制•使正常排卵、月经恢复•副作用甚少（如恶心、眩晕和便秘）•缺点为停药后或妊娠结束后又出现复发现象，再用药仍然有效40甲磺酸溴隐亭（佰莫亭）效果•PRL恢复正常占82％•90％的患者可恢复月经•5％的患者不能耐受甲磺酸溴隐亭•10％患者应用甲磺酸溴隐亭无效41甲磺酸溴隐亭（佰莫亭）用法用量－1•从小剂量开始渐次增加，1.25mg/日开始，递增到需要的治疗剂量•常用剂量为每天2.5mg~15mg，分2~3次服用•大多数病例每天7.5mg已显效•达到疗效后可分次减量到维持量：•通常每天1.25mg~2.5mg42甲磺酸溴隐亭（佰莫亭）用法用量－2•在初始治疗血PRL水平正常、月经恢复后，原剂量可维持不变3~6个月：•微腺瘤患者即可开始减量；•大腺瘤患者此时复查MRI，确认PRL肿瘤已明显缩小（通常肿瘤越大，缩小越明显），PRL正常后也可开始减量；•减量应缓慢分次（2个月左右一次）进行，通常每次1.25mg，•用保持血PRL水平正常的最小剂量为维持量；•每年随诊至少2次血PRL以确认血PRL正常。43甲磺酸溴隐亭（佰莫亭）的维持和停药•大量的文献报道都认为难以避免终生用药，是否能够停药的问题文献不多•甲磺酸溴隐亭治疗PRL腺瘤是使肿瘤可逆性地萎缩，并不能消除肿瘤细胞，需长期维持•小剂量溴隐亭维持治疗PRL水平保持正常、肿瘤基本消失者5年后可试行停药•若停药后血PRL水平又升高，仍需长期用药44药物治疗的副作用•常见有恶心、呕吐、头晕•直立性低血压通常只发生于治疗初期•当剂量大于每日7.5mg时，偶有手指血管痉挛、鼻充血和抑郁45外科治疗•是药物治疗外的选择•对于不能耐受或对多巴胺激动剂没有反应的患者•肿瘤伴有精神病的患者•对于有压迫症状的PRL瘤患者：•过去认为应考虑手术治疗•药物研究证明，在几周内甚至24-72小时内视野有显著变化46作者研究方法研究结果PRL正常化复发率术后患病率术后死亡率Serri,198350%(5年)Serri,199375％20～40％Gokalp