评价药物安全性与有效性的主要指标、药理学依据及应用

评价药物有效性与安全性的主要指标、药理学依据及应用药物有效性•主要指标：消除半衰期药物消除半衰期(t1/2):是血浆药物浓度下降一半所需要的时间。其长短可反应体内药物消除速度。生物半衰期：药物效应下降一半所需的时间药物的两种消除方式•一级动力学消除的药物单位时间消除药量与浓度成正比•零级动力学消除的药物单位时间消除药量不变CkdtdCeKdtdC一级速率消除药物的半衰期2/1002tkeeCC2/121tkeeeeeekkttktk693.02ln2ln即：21ln2/12/12/1CkdtdCetkeeCC0积分得：ekt693.02/1•从上式可见按一级动力学消除的药物，t1/2是一个常数，不受药物初始浓度和给药剂量的影响仅取决于Ke的大小。ekt693.02/1零级速率消除药物的半衰期KdtdCKtCC0积分得：KCtCC02/105.0时，2当因此，按零级速率消除的药物，t1/2不是固定值，可随药物浓度的变化而改变。药物有效性指标应用于用药上1通过消除相半衰期可预知体内药物的变化轨迹•①一次性用药或长期用药停药后5个t1/2(指消除相半衰期以下同)，药物在体内的浓度已消除95%。•②连续用药达7个消除相t1/2，血药浓度可达99%稳态。2通过消除半衰期确定给药方案•2.1超快速消除类(t1/2≤lh)•2.2快速消除类(t1/2=1～4h)•2.3中速消除类(t1/2=4～8h)•2.4慢速消除类(t1/2=8～12h)•2.5超慢速消除类(t1/224h)•2.6非线性动力学类此类药物t1/2随剂量的变化而变化，变化情况往往因人而异，用药剂量较难掌握。若长期应用最好在血药浓度监测下调整用药方案，在接受治疗浓度时最好小剂量的增加服药量，以防血药浓度突然升高而中毒，如苯妥英钠等。3灵活掌握消除半衰期•3.1影响t1/2的生理因素•影响t1/2的主要生理因素为年龄，随着年龄的增长t1/2会明显延长，随着用药时间的延长，老年人对低浓度有一定耐受性。但对过高的浓度又比较敏感。易出现中毒，也就是治疗窗变窄。•影响t1/2其次的因素为种族差异，不同种族的人群其药物代谢酶活性不同。T1/2亦不同，就是同一种族，药物代谢酶也分快代谢与慢代谢，慢代谢比快代谢t1/2延长数倍或更多。就必须引起重视，且其有家族遗传性。3.2影响t1/2的病理因素•影响消除相半衰期的主要病理因素为；以肝脏代谢为主的药物，在肝脏衰竭时t1/2明显延长，以肾排泄为主的药物，在肾衰竭时t1/2明显延长；心衰可导致全身脏器淤血，使药物的t1/2明显延长。3.3药物相互作用的影响•药物的相互作用亦可引起t1/2明显延长，此时最好结合血药浓度的监测来判断用药方案。最难以判断用药方案的患者为患有多种疾病，伴有多脏器损害。病情在动态变化中。药物相互作用又可能存在多种影响的患者。此时，由于病情危重不允许有差错，干扰因素多，临床医师难以确定用药方案，此时可监测消除两点血浓度，C0(第一点)，Cp(第二点)。用公式为(t为两点间隔时间)，计算出t1/2=ln2/K，用此时的t1/2判断用药方案可达到良好的效果。药物安全性俗话说，“是药三分毒”。老百姓关心的不仅是基本药物有效性，更关注药品安全性。药物安全性指标：半数有效量（medianeffectivedose,ED50）：能引起50%的实验动物出现阳性反应时的药物剂量半数致死量（medianlethaldose,LD50）：如果效应为死亡，则称为半数致死量•安全范围(marginofsafety):ED95~TD5间距•治疗指数therapeuticindex）：TI=LD50/ED50LD50/ED50,表示药物的安全性。TI越大，药物越安全。但以治疗指数来评价药物的安全性，并不完全可靠！安全系数•治疗窗：药物的最小有效量和最小中毒量之间的距离，比值大于5，安全性较大可靠安全系数(certainsafetyfactor):CSF=LD1/ED99SI=LD5ED95影响药物安全性因素•药物因素药物本身不良反应，相互作用等•患者因素年龄、性别、遗传、生活方式等•医务人员因素缺乏药物知识、药力监控不力、审方配方失误等药物安全性的应用•药物有效性的资料一般通过临床试验获得，由于试验条件严格，设计科学严谨，由多中心临床试验获得的有效率资料可靠性强，可以外推至其它医疗机构和一般的用药情况。但药物安全性资料却不同，临床试验过程中只能观察到常见的药物不良反应（ADRs)，对于一些发生率较低、暴露期长、严重的药物不良反应，临床试验囿于自身的局限性，难以统计出可靠的药物安全性资料。因此需加强对药物不良反应的检测。药物不良反应•副反应(sidereaction)：治疗剂量下出现与治疗目的无关的作用。•毒性反应(toxicreaction)：指药物在剂量过大或蓄积过多时发生的危害性反应，较严重。但可以预知，也是应避免发生的不良反应。•后遗效应（residualeffect）：指停药后血药浓度已降低到阈浓度以下时残存的药理效应。•停药反应(withdrawalreaction)：突然停药后原有疾病的加重。也称反跳(Reboundreaction)•特异质反应（idiosyncraticreaction）：少数患者由于遗传因素对某些药物的反应性发生改变，如G6PD缺乏者服用伯氨喹发生严重的溶血性贫血•变态反应（allergicreaction；hypersensitivereaction）：又称过敏反应，是机体对某些抗原初次应答后再次接触相同抗原刺激时，产生以机体生理功能紊乱或组织细胞损伤为主的应答。是与药理作用无关的不可预知的一种不良反应。如青霉素过敏性休克。•目前在纵多统计药物安全性的方法中，系统性综述发比较全面、有效！•实施步骤：确定研究主题：首先就是要明确研究问题，制定解答问题的计划。问题包括研究的对象和研究关注的初步结果，提出参考标准。收集资料：系统综述法需要尽可能广泛地收集资料，在检索现有相关文献时，要求较高的查全率。制定标准：收集资料阶段所检索到的原始文献主要是一项项独立的药物安全性试验报告，这些研究报告并非均能成为系统性综述的样本，必须筛选出本项系统性综述所需要的数据。提取数据：依照纳入和排除标准，从检索到的全部文献中严格挑选出合格的临床试验报告，作为本次系统性综述的样本。统计处理：统计不良反应的总人数和因药物不良反应致死的总人数得出结论：得出结论主要报告本次系统性综述结果的一致性，估计总体药物治疗风险。