华氏巨球蛋白血症

华氏巨球蛋白血症昆山市第三人民医院血液科吴得红本质概念1详细特点2治疗方法3基本概念最早于1944年由Waldenstrom描述,故又称Waldenstrom巨球蛋白血症；主要表现为：骨髓中有浆样淋巴细胞浸润合成单克隆lgM2001年WHO关于淋巴造血组织分类中，从的临床病理学分型，将其归类为淋巴浆细胞样淋巴瘤(LPL)淋巴浆细胞样淋巴瘤华氏巨球蛋白血症二者之间有何关联？LPL＆WMLPL是由小B细胞、浆细胞淋巴细胞和浆细胞组成的恶性肿瘤;以骨髓或肝、脾、淋巴结内淋巴浆细胞浸润;血清中存在大量单克隆lgM为特征。VijayA，GertzMA．认为：WM主要表现为LPL累及骨髓并且伴有不同程度的血清IgM蛋白增高。关于WM本质问题的探讨一直存在争议2002年关于WM的第二次国际工作组会议进一步明确WM仅在LPL累及骨髓，并伴有血清IgM增高时才能诊断，并提出关于WM明确的诊断标准,见表1WM是LPL最主要的亚型除WM外，还有继发性巨球蛋白血症，是指在其他类型淋巴瘤中伴发的IgM升高，如：边缘带淋巴瘤CLL/SLL套细胞淋巴瘤滤泡淋巴瘤粘膜相关淋巴瘤弥漫大B细胞淋巴瘤伴发IgM升高本质概念1详细特点2治疗方法3流行病学LPL/WM是一种较为罕见的惰性淋巴系统恶性肿瘤；占血液系统恶性肿瘤的1％-2％，占非霍奇金淋巴瘤的不足5％,年发病率约3／10^6;发病年龄25-92岁，其中位发病年龄为63-68岁，男性多于女性，有症状患者中位生存时间为5-6年。发病因素有大量关于家庭性疾病的报道，包括WM及其他B淋巴细胞增生性疾病在多代中群发的现象，由此可见本病与遗传因素有关。本病是否与环境因素有关还不肯定；感染、自身免疫病或特殊职业暴露所引起的慢性抗原刺激与WM没有明确的关系;关于丙型肝炎病毒(HcV)、人类疱疹病毒8(HHV_8)与WM之间相互关联的证据仍有争论。0.660.250.240.170.150.110%10%20%30%40%50%60%70%乏力厌食周围神经病体重下降发热雷诺现象临床表现临床症状通常不明显，且无特异性，最常见的是疲乏、厌食及体重下降。在疾病进展前数年就可出现雷诺现象及周围神经症状。215例WM患者临床症状和体征发生率体征0.20.190.150.090.070%5%10%15%20%25%肝大脾大淋巴结肿大紫癜出血表现少数患者以肝、脾、淋巴结肿大为主要表现紫癜常与冷凝球蛋白血症有关，少数与轻链淀粉样变性有关。215例WM患者临床症状和体征发生率肿瘤浸润临床症状IgM的增高肿瘤浸润引起的症状：广泛的骨髓浸润引起全血细胞减少，但溶骨性损害在WM患者很少见；淋巴结及肝、脾肿大；有时可见肿瘤浸润肺部引起肺部结节、肿块、胸腔积液等表现；浸润中枢神经系统引起头痛、头昏、听觉受损、共济失调、眼球震颤等症状；其他脏器受侵犯引起相应的临床表现。单克隆IgM增高引起的临床表现有几种不同机制:IgM的理化特性与其他蛋白质的相互作用抗体的活性及在组织内沉积单克隆IgM本身的黏滞性可引起高粘滞综合征IgM冷却后沉淀可导致I型冷凝蛋白血症IgM的相互作用IgM与IgG发生反应可引起Ⅱ型冷凝蛋白血症IgM还可与红细胞抗原反应IgM可引起多种神经病变疲乏、头痛、视力模糊、黏膜出血倾向和意识障碍以至昏迷雷诺现象、手足发绀、坏死、溃疡、紫癜和寒冷性荨麻疹导致出血异常无力、紫癜、关节痛、蛋白尿、肾衰，对称性、远端进行性的感觉运动神经病伴单神经病(如垂足或垂腕)引发冷凝集溶血性贫血主要表现为抗髓鞘相关糖蛋白(MAG)相关的表现；并引起进行性的疼痛感觉神经病，永久运动性神经病临床表现实验室检查几乎所有WM患者的红细胞沉降率(ESR)都增快，这是血中巨球蛋白存在的强有力证据；凝血异常多为凝血时间延长；对所有肾病综合征、心肌病、肝大或周围神经病变的患者都应除外轻链淀粉样变性；血清和尿免疫固定电泳检测出单克隆IgM蛋白,75-80%的患者单克隆IgM轻链为k型;全血黏滞性测量中低切变率是提示WM患者血流动力学改变的最好指标，眼底镜检查是诊断高黏滞性的一个很好的方法；骨髓检查由于骨髓穿刺常“干抽”，因此必须进行骨髓活检。根据骨髓浸润的形式将其分为3个细胞学亚型：淋巴浆细胞样型(占47％)，由小淋巴细胞及浆细胞样细胞构成，结节型为主要特征淋巴浆细胞型(占42％)，主要由小淋巴细胞和成熟浆细胞构成，肥大细胞也可明显存在，间质性或结节样多形型，骨髓密实，细胞类型多，包括小淋巴细胞、浆细胞样细胞、浆细胞、大变形细胞及含有丝分裂的免疫母细胞。PAS反应阳性免疫表型Owen等分析了111例WM，发现90％的病例表达sIg+CD19+CD20+CD5-CD1O-CD23-，参考1。Remstein等析26例WM，所有病例均表达sIgCD19CD20，58％的病例不表达CD5CD10CD23。参考2。12WM的淋巴样浆细胞表达泛B细胞标志物(CD19、CD20、CD22)、胞浆IgS、FMC7.2、BCL2、PAX5、CD38和CD79a，不表达CD10CD23。5％～20％的患者表达CD5，CD5存在时不能排除WM的诊断。遗传学到目前为止，尚未发现LPL特征性的染色体或融合基因异常;常见的细胞遗传学异常有6q21—21.1的缺失(占55％)、4或5号染色体三体、8号染色体单体;参考1,2另外WM没有IgH开关基因的重组，有助于鉴别以IgH开关区重组为主要特征的IgM骨髓瘤。参考3123鉴别诊断本质概念1详细特点2治疗方法3预后判断LPL自然病程大约5-1O年。2006年美国血液病年会制定了新的WM预后评分系统(IPSSWM)，根据五大危险因素：Hb≤115gBPC≤100×10^9／Lβ2-MG3mg／L血清IgM70g/L年龄65岁中危组低危组高危组中危组低危组高危组Hb≤115gBPC≤100×10^9／Lβ2-MG3mg／L血清IgM70g/L年龄65岁五年生存率87%五年生存率68%五年生存率36%治疗策略WM／LPL仍然是不可治愈的疾病，大多数患者死于疾病进展；“观察、等待”是无症状患者的标准治疗策略，其10年的生存率达到70％-75％；治疗指征当患者临床表现有血细胞减少(Hb100g／L、BPC100×10^9／L)、脏器肿大、高黏滞血症、严重的神经病变、淀粉样变性、冷球蛋白血症、冷凝集素综合征或有证据表明疾病转化时需要立即治疗治疗药物主要的治疗药物包括烷化剂、核苷类似物和利妥昔单抗，可单独应用或与其他药物联合;一些新的治疗药物及治疗方案正在探索之中，如蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、单克隆抗体如CD52单抗等。烷化剂(苯丁酸氮芥（0.1mg/kg））:在临床实践中应用苯丁酸氮芥治疗WM已逐渐减少，因其远期并发MDS和急性白血病的概率增加。核苷类似物（氟达拉滨(30mg／m2)和克拉屈滨）：总体反应率为40％-100％，主要的不良反应是骨髓抑制和免疫抑制。不少报道认为会造成患者向弥漫大B细胞淋巴瘤或MDS转化的概率增高。利妥昔单抗(375mg／m2):单独治疗反应率较低，只有20％～50％，且治疗反应发生较晚。部分患者可发生血清lgM的升高，且并不能延长患者的无疾病进展生存时间。一线治疗单克隆抗体(如利妥昔单抗)；核苷类似物(如氟达拉滨或克拉屈滨)；烷化剂(如苯丁酸氮芥)；联合治疗(核苷类似物+烷化剂；核苷类似物+利妥昔单抗；核苷类似物+烷化剂+利妥昔单抗；环磷酰胺为基础的方案+利妥昔单抗；免疫调节剂+利妥昔单抗)。其他治疗CD52单抗：二期临床试验，总有效率76%，PR32%，治疗相关副作用较大，主要为感染；[1]CD40L以及sCD27，可以作为新的治疗靶点；1硼替佐米：一项多中心研究显示，起效较为迅速，中位起效时间为1.4月，27例患者中，有效21例，IgM下降25%以上。联合地塞米松和利妥昔单抗作为WM患者的初始治疗有效率高耐受性好；[1],[2]造血干细胞移植：推荐用于难治复发的患者，5年PFS33%，OS61%，12