中南大学药物化学课件3 药物代谢

第三章药物代谢DrugsMetabolism药物代谢z有较大的甚至决定性的影响–药物的作用、副作用、毒性–给药剂量，给药方式，药物作用的时间–药物的相互作用等z有重大的意义–对现有药物的合理应用–新药研究药物代谢的定义z药物分子被机体吸收后，在机体作用下发生的化学结构转化z药物的生物转化（DrugBiotransformation）-转化在体内酶的作用下进行代谢的意义z能把外源性的物质（Xenobiolic），进行化学处理–包括药物和毒物–失活，并使排出体外z在长期的进化过程中，机体发展出一定的自我保护能力–避免机体受到毒物的伤害代谢反应的分类z官能团化反应–I相反应(PhaseI)z结合反应–Ⅱ相反应（PhaseⅡ）官能团化反应z进行氧化、还原、水解等化学反应–在酶的催化下z产生极性较大的官能团–如羟基、羧基、氨基和巯基等z代谢产物的极性增大z利于结合反应结合反应z与内源性的小分子结合–药物或代谢产物的极性基团–在酶的作用下–与葡萄糖醛酸、硫酸盐、某些氨基酸等–以酯、酰胺或苷的方式z结合物都有极好的水溶性z可通过肾脏经尿排出体外学习主要内容z药物代谢的酶z官能团反应z结合反应z药物代谢的影响因素第一节药物代谢的酶EnzymeforDrugsMetabolism¾¾细胞色素细胞色素P450P450酶系酶系¾¾还原酶系还原酶系¾¾过氧化物酶、单加氧酶过氧化物酶、单加氧酶¾¾水解酶水解酶肝微粒体混合功能氧化酶z主要存在于肝细胞内质网中–在消化道、肺、肾、皮肤和脑组织中也有分布z含有三种功能成分–细胞色素P450还原酶–黄素蛋白类的NADPH–血红蛋白类的细胞色素P450及脂质z各种外源性和内源性脂溶性分子代谢都需要这三种成份一、细胞色素P450酶系z（CytochromeP450，CYP）z在激活氧与底物结合中起着关键作用z利用分子氧和NADPH的电子催化各种底物的羟基化反应P450基因超家族z1993年Nelson等制定统一命名法–根据P450分子的氨基酸序列–反映种族间P450基因超家族的进化关系z涉及大多数药物代谢的P450酶系–CYP1家族–CYP2家族–CYP3家族7种重要的P450酶z名称占总P450代谢药物总量CYP1A24%CYP2A62%CYP2C910%CYP2C192%CYP2D630%CYP2E12%CYP3A450%CYPCYP--450450催化的反应催化的反应z(1)烷烃和芳香烃的氧化反应z(2)烯烃、多核芳烃和卤代烃的环氧化反应z(3)仲胺、叔胺和醚的脱烷基化反应z(4)胺类的脱胺反应z(5)胺类转化为N-氧化物、羟胺、亚硝基化合物z(6)卤代烃脱卤反应z(7)有机硫代磷酸酯的氧化裂解z(8)硫醚氧化为亚砜z(9)重氮和硝基化合物还原为芳香伯胺二、还原酶系二、还原酶系z醛-酮还原酶–需辅酶NADPH或NADH–催化的反应‡醛、酮还原成醇‡醇脱氢生成醛、酮z谷胱苷肽还原酶z醌还原酶三、过氧化物酶和单加氧酶三、过氧化物酶和单加氧酶z过氧化物酶–氧来源为过氧化物–对杂原子氧化zN-脱烃基反应z1,4–二氢吡啶芳构化z黄素单加氧酶(FMO)–含N和S杂原子氧化(不脱烷基化)z叔胺、肼氧化成N-氧化物z仲胺氧化成羟基胺z羟胺氧化成硝基化合物z硫醇氧化成二硫醚z二硫醚氧化成S-氧化物z硫醚氧化成亚砜和砜四、水解酶四、水解酶z酯酶、胆碱酯酶、丝氨酸内肽酯酶z存在于肝、肠和血液z酯和酰胺类药物水解药物代谢酶小结¾¾细胞色素细胞色素P450P450酶系酶系¾¾还原酶系还原酶系¾¾过氧化物酶、单加氧酶过氧化物酶、单加氧酶¾¾水解酶水解酶第二节官能团化反应FunctionalizationReaction¾氧化反应¾还原反应¾水解反应¾脱卤素反应一、氧化反应（Oxidation）z碳原子上形成羟基、或羧基z氮、氧、硫原子上脱烃基或生成氮氧化物、硫氧化物z药物代谢中最常见的反应–大多数药物都可能被氧化氧化反应分类z按药物的化学结构类型介绍–芳环–烯烃–烃基–脂环和杂环–胺醚和含硫物（一）芳环的氧化z引入羟基，得相应的酚类z发生在芳环的对位普奈洛尔苯乙双胍1。芳环取代基的影响z有吸电子取代基，羟基化反应就不易发生–芳环的电子云密度减小–如含羧基的丙磺舒的苯环不被氧化芳环取代基的影响z两个芳环存在，反应多发生在电子云密度较大的芳环上–地西泮（Diazepam）的氧化代谢发生在5位的苯环上，得4-OH-地西泮–不发生在含氯取代的并合的苯环上2。芳环氧化的历程3。环氧化物与毒性z亲电反应性活泼的代谢中间体z可与DNA、RNA的亲核基团以共价键结合z对机体产生毒性（二）烯烃的氧化z生成环氧化物中间体z中间体的反应性较小–不易与生物大分子结合(但黄曲霉素B1可)z进一步代谢生成反式二醇化合物抗癫痫代谢活化物（三）烃基的氧化z饱和烷烃不易被氧化代谢z有芳环或脂环结构，侧链的烃基可发生氧化1。苄位碳易氧化z产物醇z醇进一步氧化成醛、酮、酸（降血糖药）2。烯丙位和羰基α位的碳z易被氧化–类似苄位碳（四）脂环和杂环的氧化z易在环上羟基化z醋磺已脲的主要代谢产物–反式4-羟基醋磺环已脲（降血糖药）（五）胺的氧化z脂胺、芳胺、脂环胺和酰胺结构的有机药物–体内代谢方式复杂–产物较多z主要以N-脱烃基、脱氨基、N-氧化作用等途径代谢1。胺的脱烃基反应z无α-氢的药物–特丁基胺不发生脱烃基反应和脱氨基反应z含α-氢的药物–与氮相连的烃基碳上的α-氢被氧化成羟基–生成的α-羟基胺不稳定，裂解成烃基胺和羰基化合物–发生碳-氮键断裂仲胺、叔胺的脱烃基反应z生成相应的伯胺和仲胺z叔胺脱羟基的速度较快–得到的仲胺多具母体药物的生物活性–利多卡因氧化常得到一个烃基的代谢物，再脱一个烃基就困难丙咪嗪的代谢z含氮侧链经氧化脱一个甲基z去甲丙咪嗪–活性代谢物（desimipramine）22。脱胺基反应。脱胺基反应z伯胺脱胺基只一种代谢产物NH2O33。胺的。胺的NN--氧化反应氧化反应z叔胺和含氮芳杂环，可氧化代谢为稳定的N-氧化物z无α-氢的伯胺和仲胺，可氧化代谢为羟基胺、亚硝基或硝基NHNNH2NHN+HNNH2NHO-胍乙啶(抗高血压药)（六）醚及硫醚的氧化z芳醚类O-脱烃基反应z含α-H的碳上羟基化后，碳-氧键断裂得到酚–甲基醚最易被脱去–烷基较长时，α-碳氧化较慢，常发生ω或ω-1氧化可待因的代谢zO-去甲基化成吗啡(镇咳药)含硫化合物的氧化途径zS-脱烃基化，脱硫(C=S、P=S)和S-氧化NHNHSOONHNHOOONNSCH3NNHNNSCH2OHNNHNNSHNNH6-甲巯嘌呤硫喷妥二、还原反应（Reduction)z羰基z硝基z偶氮化合物（一）羰基的还原z醛或酮在酶催化下还原为相应的醇–醇可与葡萄糖醛酸或硫酸成酯结合-易于排泄水合氯醛还原代谢z转化为活性产物三氯乙醇z与葡萄糖醛酸结合排出体外(催眠药)（二）硝基和偶氮化合物的还原z硝基和偶氮化合物还原成伯胺代谢物z氯霉素的还原代谢三、水解反应（Hydrolysis)z含酯和酰胺结构z易被肝血液中或肾等器官中的水解酶水解成羧酸、醇（酚）和胺等–也可在体内的酸催化下进行z产物的极性较其母体药物强1。立体位阻对水解速度的影响z阿托品（Atropine）有较大位阻–在体内约50%的剂量以原药形式随尿排泄–剩余部分也未进行酯水解代谢2。酰胺水解反应的速度较酯慢z普鲁卡因酰胺约60%药物以原型从尿中排出z普鲁卡因在体内可迅速水解(抗心律失常药)(局麻药)3。载体前药z水解酶在体内广泛分布z水解反应是酯类药物代谢的重要的普遍途径z把含有羧基、醇（酚）羟基的药物，作成酯–以改变药物的极性、稳定性等药代动力学性质z在体内通过酶水解，释放出原药发挥作用官能团化反应小结¾氧化反应¾还原反应¾水解反应¾脱卤素反应第三节结合反应（（ConjugationReactionsConjugationReactions））z药物或代谢产物在酶的作用下、极性基团与内源性的小分子结合–葡萄糖醛酸、硫酸盐、某些氨基酸，等–以酯、酰胺或苷的方式z结合物大都有极好的水溶性z可通过肾脏经尿排出体外一、葡萄糖醛酸结合z具可离解的羧基（pKa3.2）和多个羟基–通常成半缩醛–无生物活性，易溶于水z能与含羟基、羧基、氨基、巯基的小分子结合–成O-、N-、S-苷1.葡萄糖醛酸结合物的过程z尿苷-5-二磷酸-α-D-葡醛酸(UDPGA)–葡萄糖醛酸的活化形式z在肝微粒体中UDP-葡醛酸转移酶的作用下，生成结合物(UDPGA)UTP2.含羟基药物的代谢形式z成O-葡萄糖醛酸苷的结合物是最常见的形式–含羟基、羧基的药物较多–可通过官能团化反应得到羟基和羧基–体内的葡萄糖醛酸的来源丰富3.含氨基、巯基的药物z可与葡萄糖醛酸结合形成–N-葡萄糖醛酸苷–S-葡萄糖醛酸苷z如磺胺（Sulfonamide），丙基硫氧嘧啶（Propglthiourocil）4.结合物的排泄z形成的葡萄糖醛酸结合物主要由尿排泄z经胆汁排泄–当结合物的分子量大于300时肠肝循环z（enterohepaticcirculation）–在胆汁排泄的葡萄糖醛酸结合物在肠内易发生酶促水解–游离出的药物又可被肠重吸收–使药物在体内保持的时间较长二、硫酸结合z含酚羟基的内源性化合物的一个重要的代谢途经–如甾类激素、儿茶酚、甲状腺素z不如与葡萄糖醛酸结合普遍–机体的硫酸源较少–硫酸酯酶的活性强z形成的硫酸结合物易分解硫酸结合药物的结构特点z类似甾类激素的药物z类似儿茶酚的药物–沙丁胺醇（Salbufamol,支气管扩张药）–异丙肾上腺素（Koprenaline）三、氨基酸结合z含有羧基的药物(或其代谢物)可与体内氨基酸形成结合代谢物–如甘氨酸、谷氨酰胺等z结合过程溴苯那敏的代谢(抗组胺药)四、谷胱甘肽结合z半胱氨酸的巯基具有较强的亲核作用z形成S-取代的谷胱甘肽结合物–与带强亲电基团(如甲磺酰基)的结合z对正常细胞中的亲核基团的物质如蛋白质、核酸等起保护作用代谢物的排泄代谢物的排泄z谷胱甘肽的结合物可直接从尿液、胆汁中排泄z也可继续代谢–脱去谷氨酸和甘氨酸，再将乙酶辅酶A的乙酰基转移到半胱氨酸的氨基上–形成巯基尿酸排出体外Drug五．乙酰化结合（Acetylation)z芳伯胺药物在代谢时大都被乙酰化结合-酰胺类药物在水解后，芳硝基类药物在还原后形成的氨基-都可能进行乙酰化结合有效的解毒途径z一般药物经N-乙酰化代谢后，生成无活性或毒性较小的产物（灭活或解毒，水溶性减小）zN-乙酰化种族差异–N-乙酰化转移酶的活性受遗传因素的影响较大–故有些药物的疗效、毒性和作用时间在不同民族的人群中有种族差异六、甲基化反应（Methylation)z对一些儿茶酚胺的灭活代谢起着重大的作用z肾上腺素甲基化反应特点z含儿茶酚结构、苯乙醇胺结构都能进行z需在甲基化转移酶催化下进行–在镁离子和儿茶酚-3-O-甲基转移酶(COMT)的催化下，可使儿茶酚结构的药物甲基化–苯乙醇胺-N-甲基转移酶（PNMT）可催化苯乙醇胺类如麻黄素甲基化结合反应小结z葡萄糖醛酸(-OH、-NH2、-COOH)z硫酸(酚-OH)z氨基酸(-COOH)z谷胱甘肽结合(-SO2H)z乙酰化结合(芳伯胺-NH2)z甲基化反应(儿茶酚-OH、苯乙醇胺-NH2)第三节药物代谢的影响因素及其在新药研究中的应用AffectingFactorsofDrugMetabalismandApplicationinNewDrugDevelopment一、药物代谢的影响因素z药物在体内的代谢与药物本身的化学结构有密切的关系z药物外的一些因素的影响–种属差异性–个体差异性–年龄的差异–代谢性药物的相互作用1。种属差异性z同一药物在不同种属体内常以不同的化学途径进行生物转化–即使是相同的代谢途径，但反应速率有较大的不同–用动物进行药物代谢的研究的资料，不能直接应用到人体身上抗凝血药双香豆乙酯z在人体内氧化代谢生成羟基化产物z在兔中水解代谢生成游离酸2。个体差异性z人群中药物代谢的个体差异性十分明显–同一人群接受相同剂量的抗抑郁药去甲丙咪嗪后，不同个体间血药浓度