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2011-3-21第三节拟肾上腺素药AdrenergicDrugs2011-3-22肾上腺素能神经系统药物¾包括9拟肾上腺素药9抗肾上腺素药¾主要作用于肾上腺素受体9或合并其他作用2011-3-23拟肾上腺素药¾通过兴奋交感神经发挥作用的药物9(拟交感神经药)¾肾上腺素拟交感胺儿茶酚胺9交感神经节后神经元的化学递质2011-3-24受体的分类¾工具药：肾上腺素去甲肾上腺素异丙肾上腺素¾α受体：去甲肾上腺素肾上腺素异丙肾上腺素¾β受体：异丙肾上腺素肾上腺素去甲肾上腺素2011-3-25α受体的亚型¾α1受体9增强心肌收缩力9增加自主活动9收缩平滑肌¾α2受体9抑制心血管活动9抑制NA、Ach和胰岛素的释放9减少NA更新及使血小板聚集9收缩平滑肌2011-3-26β受体的亚型¾β1受体9增强心肌收缩力9扩张冠状动脉和松弛肠肌¾β2受体9扩张血管和支气管9使子宫肌松弛2011-3-27拟肾上腺素药物分类直接作用药混合作用药间接作用药•只介绍直接作用药和混合作用药¾直接作用药9直接与肾上腺素受体结合，兴奋受体—产生α型作用和/或β型作用的药物9肾上腺素受体激动剂（AdrenergicAgonists)¾间接作用药9药物不与肾上腺素受体结合9发挥作用，因：—能促进肾上腺素能神经末梢释放递质—增加受体周围去甲肾上腺素浓度¾混合作用药9兼有直接和间接作用的药物2011-3-28肾上腺素受体激动剂的用途激动剂药物用途兴奋α1受体升高血压和抗休克兴奋中枢α受体降血压兴奋β1受体强心和抗休克兴奋β2受体平喘和改善微循环，及防止早产2011-3-29主要学习药物■肾上腺素■盐酸麻黄碱■沙丁胺醇2011-3-210一、肾上腺素Adrenaline¾副肾碱（Epinephrine)2011-3-2111。结构和命名¾（R）-4-[2-（甲氨基）-1-羟基乙基]-1，2-苯二酚¾（R）-4-[1-Hydroxy-2-（methylamino）ethyl]-1，2-benzenediol）2011-3-212结构特点2011-3-2132。Adrenaline的生物合成2011-3-214合成2011-3-2153。理化性质¾1，还原性¾2，酸碱性¾3，消旋化2011-3-216(1)还原性¾邻苯二酚¾空气中的氧或其他弱氧化剂，使氧化变质9日光、热及微量金属离子能加速氧化9成红色的肾上腺素红，继而聚合成棕色多聚体2011-3-217氧化反应式2011-3-218溶液的还原性¾水溶液露置空气及日光中，会氧化变色9加入焦亚硫酸钠等抗氧剂，可防止氧化9储藏时应避光并避免与空气接触2011-3-219(2)酸碱性¾pKa（HB+)10.6¾pKa（HA)8.92011-3-220(3)消旋化¾水溶液加热或室温放置后，可发生消旋化9速度与pH有关—在pH4以下，速度较快—水溶液应注意控制pH¾消旋后活性降低9药典控制旋光度2011-3-221消旋化的反应式2011-3-2224。Adrenaline的代谢过程2011-3-223作用¾同时具有较强的α和β受体的兴奋作用9用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的急救9可制止鼻粘膜和牙龈出血9与局部麻醉药合用可减少毒副作用9可减少手术部位的出血2011-3-224制剂¾盐酸肾上腺素注射液¾酒石酸肾上腺素注射液9因Adrenaline易被消化液分解，不宜口服2011-3-2255。构效关系2011-3-226光学活性体¾R构型Adrenaline为左旋体9活性比右旋体约强12倍9消旋体的活性只有左旋体的一半消旋化而致活性降低2011-3-227光学异构体与受体结合2011-3-228结构改造¾结构改造在X、R1、R2、R3处进行¾目标9激动α-受体为主9使血管收缩，血压升高9用于治疗休克和低血压2011-3-2296。相似的拟肾上腺素药物去甲肾上腺素去氧肾上腺素间羟胺甲氧明2011-3-230生物前体¾在体内经过酶催化的，除水解反应以外的氧化、还原、磷酸化和脱羧反应等方式化的前药¾称生物前体前药，简称生物前体2011-3-231生物前体-多巴胺¾广泛使用的拟肾上腺素药物之一¾对心脏β1受体的激动作用较强¾用于治疗慢性心功能不全和各种类型休克2011-3-232多巴酚丁胺¾β1受体激动剂，对心排血量低的休克和心衰患者有效9但二者均作用短暂9口服无效2011-3-233二、盐酸麻黄碱¾Ephedrinehydrochloride2011-3-2341。结构与化学名¾（1R，2S）-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐¾（1R，2S）-2-methylamino-1-phenylpropan-1-olhydrochloride2011-3-235结构特点（与肾上腺素类药物相比）2011-3-236光学异构体¾二个手性中心，四个异构体9均具肾上腺素作用，但强度不同(-)麻黄碱(-)Ephedrine(1R,2S)(+)麻黄碱(+)Ephedrine(1S,2R)(-)伪麻黄碱(-)Pseudoephedrine(1R,2R)(+)伪麻黄碱(+)Pseudoephedrine(1S,2S)2011-3-237麻黄素¾（-）Ephedrine为(1R,2S)9赤藓糖型（Erythro-）¾β-碳与Norepinephrine的R构型相同9活性最强9为临床主要药用异构体2011-3-238伪麻黄素¾（+）Pseodoephedrine（1S,2S）9只有间接作用9中枢副作用也较小¾复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂2011-3-2392。来源¾存在于草麻黄和木贼麻黄等植物中的生物碱¾1887年发现，1930年用于临床¾生产方法9从麻黄中分离提取2011-3-240合成2011-3-2413。体内代谢¾Ephedrine口服后在肠内易吸收，并可进入脑脊液¾吸收后极少量脱胺氧化或N-去甲基化¾79%以原形经尿排泄¾作用较持久9因代谢、排泄较慢9t1/2为3-4小时2011-3-242作用特点¾混合作用型药物9对α和β受体均有激动作用¾呈现出松弛支气管平滑肌¾收缩血管，兴奋心脏等作用¾具中枢兴奋作用2011-3-243临床作用¾用于9支气管哮喘9过敏性反应9低血压9鼻粘膜出血肿胀引起的鼻塞¾用量过大或长期连续使用会产生震颤、焦虑、失眠、心悸等反应2011-3-2444。构效关系-与肾上腺素比较2011-3-245麻黄素的特殊管理2011-3-246苯乙胺类中枢兴奋药苯丙醇胺PPA安非拉酮芬氟拉明盐酸苯甲曲嗪盐酸哌甲酯盐酸哌苯甲醇2011-3-247三、沙丁胺醇Salbutamol¾阿布叔醇（Albuterol）2011-3-248叔丁氨基的作用¾选择性2011-3-249N-取代基作用的解释¾在β受体结合部位，与氨基相结合的天冬氨酸残基¾旁边有一个亲脂性口袋，可容纳较大烷基9而a受体结合部位没有这样的口袋¾取代基增大有助于9和β受体的疏水键合9使β受体变构以便与拟肾上腺素药的β羟基形成氢键2011-3-2501。作用特点¾选择性β2受体激动药9扩张支气管作用明显¾较异丙肾上腺素强十倍以上，作用持久9对心脏β1受体激动作用较弱，¾增强心率的作用为Isoproterenol的1/72011-3-251肾上腺素受体激动剂的用途激动剂药物用途兴奋α1受体升高血压和抗休克兴奋中枢α受体降血压兴奋β1受体强心和抗休克兴奋β2受体平喘和改善微循环，及防止早产2011-3-252选择性的意义¾用于平喘时，兴奋β2受体9作为支气管扩张剂¾同时具有的对β1受体的兴奋作用有心脏毒性9选择性β2受体激动剂可大大降低和消除心脏毒性2011-3-2532。临床用途¾治疗支气管哮喘9哮喘型支气管炎9肺气肿患者的支气管痉挛等2011-3-254体内代谢¾Salbutamol从胃肠道吸收¾大部在肠壁和肝脏代谢¾成极性代谢物经肾排泄9药量的25%代谢成（4-O-Sulfate）2011-3-2553。其它平喘的β2受体激动剂OrciprenalineTerbutaline2011-3-2564。构效关系2011-3-257沙美特罗（Salmeterol）2011-3-258克仑特罗¾瘦猪精2011-3-259学习主要内容■1，重点药物肾上腺素盐酸麻黄碱沙丁胺醇■2，拟肾上腺素药物的构效关系■3，拟肾上腺素药物的理化性质