革兰氏阳性菌感染的经验性治疗

革兰氏阳性菌感染的经验性治疗刘书盈济南军区总医院呼吸内科临床常见革兰阳性菌革兰阳性球菌葡萄球菌：金葡菌、表葡菌、溶血、人葡等链球菌：化脓性链球菌、肺炎链球菌、无乳肠球菌：屎肠球菌、粪肠球菌、鹑鸡、铅黄革兰氏阳性杆菌无芽孢革兰氏阳性菌李斯特菌、放线菌、棒状杆菌、红斑丹毒丝菌产芽孢革兰氏阳性菌芽孢杆菌属、梭状芽孢杆菌属革兰氏阳性球菌感染的变迁抗生素发现之前，以链球菌和葡萄球菌为代表的G+为主要致病菌。青霉素的问世得以解决。第一次变迁：上世纪70年代，革兰氏阴性菌逐渐上升为主要致病菌。头孢菌素临床应用越来越多。逐渐出现各种耐药菌株。第二次变迁：自上世纪末，本世纪初开始，革兰氏阳性菌感染逐渐增加，且出现耐药问题。近年出现超级耐药菌如MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）和VRE（耐万古霉素肠球菌）等，成为严重的院内和公共卫生问题。革兰氏阳性球菌感染的变迁2011年发表IDSA成人及儿童MRSA指南作为指导临床的重要指针2012年开始，国外学者就糖肽类药物“MICcreep”进行激烈的讨论临床对MRSA认识到基因分型层面，未来或可绘制出MRSA基因谱2014年《亚洲MRSA院内肺炎诊疗共识》重磅出炉既往经典药物不再是患者永恒的盾牌，学术界的激烈交锋一触即发2014年喹诺酮类抗生素的应用会增加MRSA感染风险，“经验用药”同样需谨慎2013年MRSA定植被推到风口浪尖，作为患者感染的重要风险因素，重症患者的筛查尤为重要分子学诊断得到推广，快速、精准锁定MRSA1907年发现磺胺药1929年青霉素类40-50年代氯霉素类、大环内酯类、四环素及化学合成药物60年代庆大霉素、磷霉素等问世半合成青霉素发展70年代一、二代头孢迅速发展克拉维酸、甲硝唑使用80年代三代头孢、碳青霉烯类及氟喹诺酮类90年代四代头孢、复合制剂、碳青霉烯类等2000年及以后噁唑烷胺类(利奈唑胺)、酮内酯类及新型药物革兰氏阳性菌13年变化趋势MRSA和MRCNS检出率13年变迁肺部感染经验性治疗的基石治疗方案病原学判断（症状、基础疾病，影像学）药物选择（抗菌谱、抗菌活性、PK/PD）致病菌耐药性（高危因素、临床表现）如何识别革兰氏阳性球菌感染临床表现发热特点：如稽留热痰液颜色：如金黄色喘憋、胸痛等影像学：大叶性实变（肺炎链球菌）；多发空洞（金葡菌）；胸腔积液基础疾病：糖尿病、免疫抑制发病场合社区获得性医院获得性（易耐药）流行病学（Chinet，本地或本院资料）2017年革兰氏阳性菌分离情况2017年呼吸道标本分离菌种分布情况2017年血液标本分离菌种分布情况G+菌感染的基础疾病和症状混合感染与单一肺链感染比较吸烟、恶性肿瘤、心血管疾病、酗酒、哮喘和胶原病多。基础疾病、咳痰多咳嗽、发热、呼吸困难相对少Thin-sectionCTfindingsofpatientswithacuteStreptococcuspneumoniaepneumoniawithandwithoutconcurrentinfectionTheBritishJournalofRadiology,August2012肺炎链球菌肺炎CT表现常见病变实变毛玻璃样影支气管壁增厚小叶中心结节Thin-sectionCTfindingsofpatientswithacuteStreptococcuspneumoniaepneumoniawithandwithoutconcurrentinfectionTheBritishJournalofRadiology,August2012金葡菌肺炎CT表现四大影像征象肺浸润肺脓肿肺气囊肿脓胸或脓气胸病变呈迁徙性当临床表现已明显缓解时肺气囊肿仍可存在数月，最后可自然痊愈重点关注耐药情况BadBugs:ESKAPEEnterococcusfaecium;Staphylococcusaureus;Klebsiella;Acinetobacter;Pseudomonas;Enterobacter如何早期识别G+球菌耐药MRSA高危因素基础疾病和症状影像学特点耐药流行病学特点耐药菌流行病学情况耐药菌流行病学情况耐药菌流行病学情况耐药菌流行病学情况耐药菌流行病学情况耐药菌流行病学情况耐药菌流行病学情况耐药菌流行病学情况MRSA感染的危险因素多变量模型测试中与MRSA相关的危险因素：入住长期医疗照护机构通过医院药房处方抗生素类药物治疗年龄≥55岁年龄15-54岁DDD计算的抗生素用量RiskFactorsforMethicillinResistantStaphylococcusaureus:AMulti-LaboratoryStudyCatryB,etal.PLoSOne.2014Feb26;9(2):e89579.多中心、回顾性队列研究，对比利时国内确诊微生物感染的患者进行了研究。研究者们利用多变量分析法进行分析，以明确与MRSA定植/感染相关的风险因素。MRSA肺炎感染的危险因素有手术史过去12个月内有住院史长期住院使用抗菌药物使用左氧氟沙星使用大环内酯类药物肠道喂养VAP发生前的机械通气时间入住ICU时APACHEⅡ评分高胸腔积液有MRSA感染病史从疗养院转入晚发性感染鼻咽部发现MRSA慢性阻塞性肺病（COPD）病史Europeanperspectiveandupdateonthemanagementofnosocomialpneumoniaduetomethicillin-resistantStaphylococcusaureusaftermorethan10yearsofexperiencewithlinezolidChastreJ,etal.ClinMicrobiolInfect.2014Apr;20Suppl4:19-36.2014年2月《临床微生物与感染》杂志：欧洲十年应用利奈唑胺治疗MRSA肺炎十年的启示MRSA鼻部定植是未来发生MRSA感染重要危险因素项回顾性队列研究，其目的是评估住院患者1年内的MRSA感染风险。分组情况：1组：鼻部样本PCR检测MRSA阳性，且MRSA培养也呈阳性2组：鼻部样本PCR检测MRSA阳性，但MRSA培养呈阴性3组：鼻部样本PCR检测MRSA阴性Europeanperspectiveandupdateonthemanagementofnosocomialpneumoniaduetomethicillin-resistantStaphylococcusaureusaftermorethan10yearsofexperiencewithlinezolidChastreJ,etal.ClinMicrobiolInfect.2014Apr;20Suppl4:19-36.1年内发生临床培养MRSA感染的风险为：1组8%，2组3%，3组0.6%。（p＜0.0001）G+菌感染的基础疾病及症状最常见基础疾病为心血管疾病与恶性肿瘤Meticillin-resistantStaphylococcusaureusandmeticillinsusceptibleS.aureuspneumonia:comparisonofclinicalandthin-sectionCTfindingsTheBritishJournalofRadiology,85(2012),e168–e175MRSA肺炎CT特点70.6%发现胸腔积液51.5%双侧病灶70.6%实质异常呈外周分布MRSA小叶中心结节树芽征高于MSSAMeticillin-resistantStaphylococcusaureusandmeticillinsusceptibleS.aureuspneumonia:comparisonofclinicalandthin-sectionCTfindingsTheBritishJournalofRadiology,85(2012),e168–e175G+菌感染的经验性抗菌药物治疗依据对病原学的判断选择抗菌素可能的致病菌可能的耐药情况是否混合感染依据感染严重程度选择抗菌素依据PK/PD应用抗菌素注意：对甲氧西林敏感的G+球菌感染，糖肽类等新型抗菌素疗效不高于传统抗菌素经验性选择抗G+菌药物β内酰胺类糖肽类喹诺酮类氨基苷类四环素类大环内酯类林可霉素类利福霉素类恶唑烷酮类氯霉素磷霉素SMZ-TMP夫西地酸环脂肽类（达托霉素）酮内酯类（泰利霉素）链阳菌素类（奎奴普丁-达福普汀）怀疑存在G+菌感染时经验治疗链球菌感染：可选用青霉素，头孢菌素葡萄球菌感染：不可选青霉素，红霉素肠球菌感染：经验治疗应该推荐用糖肽类，因肠球菌对青霉素、氨苄西林有一定的耐药率，尤其是屎肠球菌耐药率非常高克林霉素（不推荐单独用于治疗呼吸道感染）肺炎链球菌对其耐药率50%，且均为高度耐药对溶血链球菌、葡萄球菌作用差可作为抗厌氧菌药物与其他药物合用于呼吸道感染磷霉素繁殖期杀菌剂，作用于细胞壁合成的第一步，抗菌药物中唯一作用于此靶位的药物（先用）几乎不与其它药物产生交叉耐药联合用药：β内酰胺类、氨苷类、万古、喹诺酮类参考指南建议中国社区获得性肺炎诊治指南2016版MRSA经验性治疗指证对下列感染患者要高度怀疑MRSA感染，可以考虑进行经验性治疗具有MRSA/MRSE感染的危险因素对具有高危死亡风险的患者，尤其是对严重感染患者进行挽救性治疗所在医疗机构中MRSA的流行率高留置中心静脉导管的患者发生感染，没有细菌学诊断结果所在医疗机构中多数血流感染由G+引起如果患者接受抗G-的经验治疗无效MRSA和MRCNS感染治疗药物选择万古霉素（去甲万古霉素）作为首选药物。替考拉宁对MRSA作用与万古霉素相似，但对部分MRCNS作用不如万古霉素利奈唑胺替加环素链阳霉素类(奎奴普丁/达福普丁复合制剂）夫西地酸（褐霉素）作用强，但单用易产生耐药。多用于低度耐药的MRSA。Oritavancin(奥利万星)常用MRSA治疗抗菌素抗菌谱比较致病菌利奈唑胺万古霉素替考拉宁PSSP+++PRSP+++MSSA+++MRSA+++MSSE+++MRSE+++屎肠球菌(VSE)+++屎肠球菌(VRE)+N/A(VanA)N/A粪肠球菌(VSE)+++粪肠球菌(VRE)+N/AN/A早期应用利奈唑胺治疗显著提高MRSA感染的生存率EffectsofLinezolidonSuppressingInVivoProductionofStaphylococcalToxinsandImprovingSurvivalOutcomesinaRabbitModelofMethicillin-ResistantStaphylococcusaureusNecrotizingPneumoniaDiepBA,etal.JInfectDis.2013Jul;208(1):75-82.1005025100838801020304050607080901009小时4小时1.5小时Voncolinezolid死亡率利奈唑胺组存活率和存活时间显著提升利奈唑胺减少细菌毒素的释放金葡菌释放的致病因子是引起感染症状重要因素，因此治疗金葡菌感染：依靠抗菌药的杀菌或抑菌作用减少金葡菌致病因子的释放012.5255090012.5255090012.5255090ⅡⅢⅠ利奈唑胺(%MIC)利奈唑胺有效减少细菌外毒素的释放葡萄球菌肠毒素A葡萄球菌肠毒素BBernardoKetal.AntimicrobAgentsChemother.2004;48:546-55利奈唑胺抑制肺部炎症因子产生小鼠MRSA感染2h及6h后，测定肺部炎症因子水平。结果表明：利奈唑胺治疗可明显减少小鼠肺部炎症因子（IL-6,IL-12,TNF-α）水平，而万古霉素组没有此现象。利奈唑胺可以抑制肺部炎症因子产生使用利奈唑胺或万古霉素治疗小鼠MRSA肺炎，