中国医科大学药学院

中国医科大学药学院第40章抗病毒药第一节抗病毒药物概述人类传染病约75％是由病毒引起的，其中严重危害人类健康者有流感、艾滋病、病毒性脊髓灰质炎、乙型脑炎、肝炎、麻疹、非典型肺炎、天花、狂犬病等。医学史上曾成功地用疫苗接种的方法预防可怕的流行性病毒感染性疾病（如天花、麻疹、脊髓灰质炎、狂犬病等）。目前临床所用的抗病毒化学药物大多毒性较大，且临床疗效有待提高；生物制剂如疫苗、干扰素和干扰素诱导剂等在病毒感染性疾病的治疗与预防方面仍然占有极其重要的位置。一、病毒简介病毒的物质构成：病毒无完整细胞结构，属于非细胞型微生物，仅由单链或双链核酸(RNA或DNA)的核心和外面的蛋白外壳（衣壳，capsid）组成，有些病毒具有脂蛋白包膜（envelope）。病毒体微小，体积20~30nm，可通过滤菌器。人类目前发现的病毒有4000多种，使人致病的有150种以上。病毒的复制：病毒没有自己的代谢系统，只能寄生于其它细胞内，利用宿主细胞的酶进行代谢、复制。病毒的增殖不是二分裂，而是以其基因组（DNA或RNA）为模板，通过转录和/或逆转录、翻译等复杂的生化过程，复制DNA或RNA，合成蛋白质，通过组装产生更多的病毒颗粒。①吸附（adsorption）、穿透（penetration）侵入易感细胞，②脱壳（uncoating），③合成核酸多聚酶，④合成核酸（nucleicacidsynthesis），⑤合成蛋白质（proteinsynthesis）及翻译后修饰（posttranslationalprocessing），⑥各部分组装（packagingandassembly）成病毒颗粒，⑦从宿主细胞释放出更多的病毒体。病毒体从吸附穿透侵入宿主细胞内到最后从宿主细胞释放出更多的病毒体主要经历以下过程：二、抗病毒药的作用机制和分类病毒只能寄生在细胞内，利用宿主细胞的酶进行代谢、复制。因此，干扰病毒复制，抑制或杀伤病毒的药物常影响人体细胞的复制机制，或通过其它机制损伤人体细胞而产生毒性。研究选择性抗病毒药仍是目前人类所面临的一大挑战。理论上讲病毒复制周期中的每个环节都可以成为药物作用的靶点，目前临床疗效较好的抗病毒药的靶点大多为嘌呤或嘧啶代谢、逆转录酶、蛋白酶和神经酰胺酶等。①按病毒种类分类：广谱抗病毒药、抗RNA病毒药、抗DNA病毒药。②按病毒所致疾病分类：抗疱疹病毒药、抗艾滋病病毒药、抗流感病毒药、抗肝炎病毒药等。③按药物来源和化学结构与性质分类：化学合成药物、生物制剂。抗病毒药的分类有多种：④按作用机制或靶点分类：阻止吸附穿透药（抗体antibody）、干扰脱壳药（金刚烷胺）、抑制核酸合成药（嘌呤或嘧啶核苷类似药、逆转录酶抑制药）、抑制蛋白质合成药（干扰素）、干扰蛋白质合成后修饰药（蛋白酶抑制药）、干扰组装药（干扰素、金刚烷胺）、抑制病毒释放药（神经酰胺酶抑制药）等。与病毒竞争细胞表面受体，阻止病毒的吸附如肝素或带阴电荷的多糖抑制病毒穿入或脱壳如金刚烷胺、金刚乙胺抑制病毒反转录如齐多夫定、拉米夫定、去羟肌苷、奈韦拉平、依法韦仑抑制病毒核酸合成如利巴韦林、阿昔洛韦、阿糖腺苷、碘苷抑制病毒蛋白质合成如干扰素、沙奎那韦、利托那韦、印地那韦、奈非地韦⑤.阻断或抑制病毒繁殖的不同阶段而发挥作用单纯疱疹带状疱疹一、抗HIV病毒药（一）核苷类反转录酶抑制药(NRTIs)药物：为嘧啶或嘌呤衍生物包括：齐多夫定、司他夫定、去羟肌苷作用机制：药物被宿主细胞磷酸化生成三磷酸核苷类似物，作为酶的底物，竞争性抑制病毒反转录酶，并被插入病毒DNA，导致其合成终止第二节抗RNA病毒药齐多夫定司他夫定嘧啶去羟肌苷嘌呤1.抑制HIV-1,HIV-22.治疗AIDS首选药3.常与拉米夫定或去羟肌苷合用4.骨髓抑制、贫血、恶心、头痛、发热等肝功不良易发生毒性齐多夫定(zidovudine,ZDV)1.联合应用于严重HIV首选2.去羟肌苷+齐多夫定+蛋白酶抑制剂/非核苷类反转录酶抑制剂—效果好去羟肌苷:（二）非核苷反转录酶抑制药NNRTI药物：奈韦拉平依法韦仑地拉韦啶（delavirdine）作用机制：不需细胞内磷酸化代谢激活，可直接改变反转录酶的构象而抑制反转录酶活性作用特点：1.不需磷酸化2.HIV-1有效，HIV-2无效3.P450代谢，对肝药酶有抑制作用，易引起药物相互作用4.易耐药1.特异性抑制HIV-1反转录酶，对HIV-2反转录酶和动物细胞DNA聚合酶无抑制作用。2.不需细胞内磷酸化代谢激活，可直接与反转录酶结合，并破坏其催化部位，抑制反转录酶。3.可抑制RNA或DNA依赖性DNA多聚酶活性，但不插入到病毒RNA。4.与其它抗逆转录病毒药物合用治疗HIV-1感染。5.可预防HIV-1的母婴传播6.单用此药会很快产生同样的耐药病毒。(至少两种以上的其它抗逆转录病毒药物同用）。奈韦拉平和依法韦仑地拉韦定（delavirdine）作用机制：不需细胞内磷酸化代谢激活，可直接结合并抑制反转录酶活性临床应用：与NRTI有不同的结合位点，故与NRTI和PI合用可协同抑制HIV复制（三）反转录病毒蛋白酶抑制剂（PIs）药物：沙奎那韦、利托那韦、印地那韦、那非那韦特点：1.选择性抑制HIV蛋白酶（对人蛋白酶亲和力弱）2.干扰病毒复制的晚期，与NRTIs合用有协同作用3.病毒易产生耐药性。4.均被CYP3A4代谢，易引起药物相互作用临床应用：1.单一疗法：齐多夫定（先用）+PIs（后用）优点：降低HIV病毒水平、升高CD4+细胞计数、改善临床症状。缺点：耐药2.联合疗法：沙奎那韦+叠氮胸苷类/扎西他宾优点：疗效好3.目前建议：PI+两种反转录酶抑制剂不良反应：1.胃肠道反应、糖尿病恶化。2.印地那韦能增加尿中结石1.早期治疗的原则有症状、无症状2.治疗方案的确定三种药物联合应用药物的有效性、耐受性、方便性、药物相互作用。3.治疗方案的调整4.艾滋病的预防（四）抗艾滋病药物的治疗原则二、抗流感病毒药金刚烷胺（amantadine）和金刚乙胺1.干扰病毒进入宿主细胞后的脱壳和早期的转录阶段，从而抑制其复制2.用于甲型流感病毒感染的防治3.金刚烷胺抗震颤麻痹作用4.金刚乙胺金刚烷胺（甲型流感、抗病毒谱）一、抗疱疹病毒药阿昔洛韦（acyclovir，ACV,无环鸟苷）1.广谱高效抗病毒药2.对I、II型单纯疱疹病毒(HSV)作用最强3.对乙肝病毒（HBV）、水痘带状疱疹病毒(VZV)和EB病毒有效4.选择性抑制病毒DNA多聚酶，使其合成受阻。5.治疗HSV感染的首选药，局部应用疱疹性角膜炎、单纯疱疹，带状疱疹。第三节抗DNA病毒药碘苷（idoxuridine，疱疹净）1.脱氧碘化胸苷嘧啶衍生物2.竞争性抑制DNA合成酶，阻止DNA合成3.仅局部用（HSV）如：角膜炎、结膜炎。阿糖腺苷（vidarabine）1.嘌呤核苷衍生物－广谱抗真菌药2.强大抗疱疹病毒、水痘病毒、HBV3.治疗HSV脑炎、角膜炎二、抗乙型肝炎病毒药肝炎病毒：甲型（HAV）乙型（HBV）危害大丙型（HCV）抗乙型肝炎病毒药物有：干扰素拉米夫定泛昔洛韦和喷昔洛韦拉米夫定HBV感染细胞正常细胞内代谢成三磷酸盐（活性形式）病毒DNA链渗入阻断病毒DNA的合成既是HBV聚合酶的抑制剂，亦是此聚合酶的底物，不干扰正常细胞脱氧核苷的代谢，它对哺乳动物DNA聚合酶a和b的抑制作用微弱，对哺乳动物细胞DNA含量几乎无影响拉米夫定1.用于慢性HBV感染（最有效药物之一）。2.常与齐多夫定合用治疗HIV感染第四节广谱抗病毒药一、嘌呤或嘧啶核苷类似药利巴韦林（ribavirin，病毒唑）1.嘌呤三氮唑化合物2.抑制RNA和DNA病毒—广谱抗病毒药3.A、B型流感病毒、腺病毒肺炎、甲、丙肝炎、疱疹、麻疹等4.治疗呼吸道合胞病毒肺炎和支气管炎效果最佳二、生物制剂干扰素:1.广谱抗病毒活性2.能激活宿主C酶,降解病毒mRNA3.用于各种急、慢性病毒感染