中国抗体药物的研发和产业化MonoclonalAntibodyinChina何丽华LucyHE百泰生物药业有限公司BiotechPharmaceuticalLtd.,Corp.2011年11月2日北京2ndNov,2011,Beijing国际抗体药物发展情况SituationallovertheWorld异军突起的单抗产业Whatapromisingfield!•1997年以来,国际单抗产业实现飞跃式增长。•单抗药物是目前生物技术药物中品种最多,销售额最大的类型,超过促红细胞生成素类、胰岛素类、干扰素类和集落刺激因子产品。全球生物技术药物增长率为15%~33%,远高于年增长率为7%~10%的传统制药业,而单抗保持强劲增长是主要动力,2010年销售额达460亿美元。国际抗体药物市场规模3.137040046005010015020025030035040045050019971998199920002001200220032004200520062007200820092010(亿美元)名次商品名2010年亿美元商品名2016年(预计)亿美元1Lipitor119.68Humira96.96(抗体药)2Plavix91.48Avastin78.31(抗体药)3Seretide80.67Rituxan76.84(抗体药)4Enbrel(抗体类药)72.57Crestor75.185Humira(抗体药)67.42Enbrel71.90(抗体药)6Remicade(抗体药)65.20Seretide69.537Avastin(抗体药)62.14Januvia68.008Diovan61.26Herceptin64.66(抗体药)9Rituxan(抗体药)61.13Remicade61.07(抗体药)10Crestor61.06Prevnar1358.05全球最畅销药物品种前10名Top10of2010数据来源:EvaluatePharmaLtd.抗体药物简史BriefHistoryofAntibodies•1975年,寇勒和密尔斯腾开发B细胞杂交瘤技术并首次制备单抗,因此于1984年获得诺贝尔奖。•1982年,单抗首次被试用于人体治疗。•1986年,FDA批准首个鼠源单抗药物Muromonab-CD3(OKT-3)。•1986年,文特开发抗体人源化技术,并因此于1995年获诺贝尔奖。•1997年,首个用于肿瘤治疗的单抗美罗华(Rituxan,抗CD20)上市,到目前年销售额超过50亿美元。•1997年,首个人源化单抗达利珠单抗(Zenapax,抗-CD25)上市。•2002年,首个全人单抗阿达木单抗(Humira,抗TNF-α)上市。•2010年,全球单抗销售额超过460亿美元。•至2011年,FDA已批准33种抗体药物。CetuximabErbitux/爱必妥BMS/Imclone/施贵宝/英克隆嵌合2004BevacizumabAvastin/阿瓦斯汀Genentech/基因泰克人源化2004PanitumumabVectibix/帕尼单抗Amgen/安进全人化2006NatalizumabTysabriBiogenIDEC/Elan.人源化2006RanibizumabLucentis基因泰克人源化(Fab)2006EculizumabSolirisAlexion人源化2007CertolizumabCimziaUCB人源化2008ArcalystRilonacept(IL-1/Fc)REGENERON抗体融合蛋白2008GolimumbSimponiJ&J/强生全人化2009CanakunumabIlaris诺华全人化2009SteleraUstekinumab/优特克单抗J&J/Centocor人抗体2009ArzerraOfatumumab葛兰素史克人抗体2009ActemraTocilizumabRoche/Chugai人源化2010ProliaDenosumabAmegen人抗体2010FDA批准的33种治疗型单克隆抗体药物33TherapeuticAntibodiesApprovedbyFDARankProductCompanyCategoryWorldwidesales($)1Avastin/阿瓦斯汀Roche单克隆抗体92.32亿2Humira/修米拉Abbott/Eisai单克隆抗体91.34亿3Rituxan/美罗华Roche单克隆抗体78.15亿4Enbrel/恩波利Wyeth/Amgen/Takeda抗体融合蛋白65.83亿5LantusSanofi-Aventis重组蛋白63.86亿6Herceptin/赫赛汀Roche单克隆抗体57.96亿7CrestorAstraZeneca小分子化合物57.39亿8SpirivaBoehringerIngelheim小分子化合物55.52亿9Remicade/类克J&J/SGP单克隆抗体52.20亿10GlivecNovartis小分子化合物51.36亿EvaluatePharma预测:2014年全球药物十强Forecasted:Top10of2014生物技术药物在单克隆抗体快速增长的拉动下,预计2014年将占据全球药物销售额百强中50%,其总销售额占药物市场总额的比例将从2000年的9%上升至2014年的23%。生物技术药物2014年销售总额1690亿美元,单抗至少占一半。抗体药物的临床应用范围肿瘤Tumor:32%免疫性疾病Immunologydisease:37%器官移植Organtransplant:11%感染性疾病Infection:8%心血管疾病Cardiovascular:4%其他Others:6%抗体药物:国际制药业争夺的焦点Famousacquisitionintheworld并购成为国际制药业巨头快速切入抗体产业的捷径,例如:Bigcompaniespreferto“develop”Mabsbyacquisition.2002年,安进160亿美元收购Immunex,目标为抗体融合蛋白Enbrel。Amgen/16BUSD/Immunex/Enbrel/20022008年,礼来65亿美元收购英克隆,目标为抗体Erbitux。Lily/6.5BUSD/Imclone/Erbitux/20082009年,罗氏468亿美元收购基因泰克剩余44%股权,而后者凭借美罗华、赫塞汀、阿瓦斯汀三个抗体重磅炸弹,市值超过1000亿美元。Roch/46.8BUSD/Genetech/Ritux,Herceptin,Avastin我国抗体产业的现状MonoclonalAntibodiesinChina我国批准的国产抗体药物DomesticMabsApprovedbySFDA我国抗体产业化水平与国外差距较大,已上市的抗体药物品种少,符合国际主流技术的人源化/全人源抗体品种更少。已上市品种:国内7/国际34人源化/全人源抗体品种:国内2/国际20我国抗体药物市场规模小,国产品种市场占有率低,亟待培育具备国际竞争力的重大品种。研发单位品名商品名类别知识产权2010年销售额百泰生物尼妥珠单抗泰欣生人源化专利2.6亿元中信国健TNFR-Fc融合蛋白益赛普融合蛋白仿制3.0亿元中信国健抗CD25单抗赛普汀人源化仿制--(新上市)武汉生物所抗CD3单抗--鼠源仿制--华神集团碘131-美妥昔单抗利卡汀嵌合专利0.18亿元美恩生物碘131-chTNT单抗唯美生嵌合专利--大连亚维抗IL-8单抗乳膏恩博克鼠源专利--我国抗体产业的现状与发达国家抗体药物产业相比,我国在抗体药物的原始创新方面非常薄弱,自主开发的品种少,且以鼠源单抗为主,与国际主流水平差距较大。Lackofinnovativeproduct.以国际市场抗体药物市场状况测算,国内抗体市场容量至少应达到50~100亿元人民币,但目前远未达到。由于国内市场的绝大部分被国外产品占领,其高昂的价格限制了我国广大患者从抗体药物的发展中获益。ThetotalChinesemarketisestimatedtoreach0.8B-1.5BUSD.Thesalesfor2010isabout0.3BUSDandmainlyfromimportedmabs.国内具有抗体药物规模化生产能力的企业为数寥寥,且多不具备公斤级抗体产能。Productiontechnologyisstillthebottleneck.单抗类产品是所有生物技术药物中生产难度最大,技术水平最高的一类,抗体药物生产水平代表了一个国家生物技术的综合发展水平。Mabproductionrequestsmostdifficulttechnologycomparewithotherbio-products大规模哺乳动物细胞培养是包括单抗在内的生物技术药物产业化的核心工艺技术。Bigscaleofmammaliancellcultureisakeytechnologytoproducebio-productsincludingmabs.美国FDA批准的以基因工程产品、抗体工程产品和细胞工程产品为主要代表的生物技术药物共79种:FDAapproved79bio-products18种为大肠杆菌表达,18fromcoliform8种为酵母表达,8fromyeast53种为哺乳动物细胞培养生产,占70%.53frommammaliancellculture,takes70%ofthe79bio-products哺乳动物细胞大规模培养技术CommercialScaleofMammalianCellCulture主流工艺:流加批次和连续灌流FedBatchandPerfusion两种工艺模式的对比ComparisionofFedBatchandPerfusion流加批次FedBatch连续灌流Perfusion单罐最大规模ScaleoutsideChina20000L2000L国内最大规模ScaleinChina3000L2500L细胞密度Celldensity107/mL可达108cells/mL表达水平Expression1~3g/L0.3~1.2g/L典型批次时间Cycle12~21天30~60天发酵线配置Steps四级三级收获模式Harvest3~6个并行发酵罐轮流放罐,每批收获上万升单一发酵罐连续收获,每收获批次2500~5000L纯化线规模Purification直径最大300cm亲和柱床层500L层析介质750万美元50cm亲和柱床层40L层析介质60万美元近年国外大型单抗生产设施投资额Productionfacilityintheworld生产设施Facility完成投资规模发酵生产规模日期亿美元线数单罐L总规模LGenentech—Vacaville,CA,USABiogen—LSM,RTP,NC,USABoehringeringelheim—Biberach,GermanyLonzaexpansion—Portsmouth,NH,USAAmgen—BioNext,WestGreenwich,RI,USAGenentechNIMO**—Oceanside,CA,USAImclone—BranchburgBB50,NJ,USABiogenIdec—Hillerød,DenmarkLonzabiologics—Tuas,SingaporeGenentechexpansion—Vacaville,CA,USA20002.508120009600020011.756150009000020033.156150009000020042.073200006000020055.0092000018000020053.806150009000020052.60911000990002007*3.50615000900002009*2.50420000800002009*6.00825000200000-国外基于批次工艺的大型单抗生产设施通常需要