中国抗体药物的研发

BioPharmaNewsDigest34TrendsinBio/PharmaceuticalIndustryAntibodyTherapeuticsAbouttheAuthor:鞠佃文，1968年12月生于山东，于第二军医大学分别获得药学学士、药理学硕士和免疫学博士学位。MediBiotechCo.Inc公司CEO,上海美恩生物技术有限公司副总经理。上海市科技启明星，国家科技部和上海市、浦东新区审评专家、上海科技发展重点领域预测专家；曾获多项国家、军队和上海市的科技奖励。同济大学和复旦大学兼职教授，博士研究生导师。主要从事生物技术药物的研究、开发和评价；免疫治疗和生物治疗。关于肿瘤单克隆抗体的研究成果发表在临床肿瘤学领域国际著名杂志JournalofClinicalOncology,其中关于树突状细胞肿瘤疫苗的研究成果发表在肿瘤学国际著名杂志CancerResearch。此外还在GeneTherapy,InternationalJournalofOncology,CancerGeneTherapy,CancerImmunology&Immunotherapy,JournalofmolecularMedicine，Transplantation，CancerBiotherapy&Radiopharmaceuticals等杂志上发表40余篇英文论文。承担国家自然科学基金、科技部创新基金、上海市科委重大科技项目十余项，负责数个创新生物技术新药的研发。其中，碘131I肿瘤细胞核单克隆抗体注射液获得国家一类新药证书和生产批号，是世界上第一个碘131I标记的治疗肿瘤的放射性单克隆抗体，也是世界上第一个批准治疗肺癌的单克隆抗体。共申请国内专利15项，获得美国发明专利1项。中国抗体药物的研发鞠佃文一、抗体药物在国外发展趋势全世界范围内不断有抗体药物陆续进入临床研究并且上市销售，成为生物技术类药物中最重要的一大类产品，单抗药物也是整个制药行业中发展最快的领域之一，美国制药协会发布的数据显示在2007年全美国处于研发阶段的生物技术类药品有633种，其中抗体药物占1/3。到目前为止，美国FDA已经批准了20多个抗体药物上市（见表1），全球有超过200家公司正在研究抗体类药物。抗体药物临床应用最多的领域为抗肿瘤治疗、其次用于自身免疫性疾病、抗感染、器官移植排斥反应和心血管疾病。自2001年，单抗类药物市场就以年均35%的速度壮大，全球抗体药物的销售在2000年就超过17亿美元，2001年29亿美元，2004年达到103亿美元，2006年达到113亿美元，2007年138亿美元，预计在2010年可达到300亿的规模。Genentech公司是单抗领域的领头羊，共有六种单抗产品上市销售：Rutuxan、Avastin、Herceptin、Xolair、Lucentis、Rapitva。Genentech公司因此也成为美国发展最快的生物技术公司（见表2）。表1美国FDA已经批准的抗体治疗药物及抗体融合蛋白药物产品学名/(靶标)商品名生产厂家批准日期适应症Muromomab-CD3(anti-CD3)OrthocloneOKT3OrthoBiotechJ&J1986.6肾移植急性排斥Abciximab(Anti-GPIIb/IIIa)ReoProCentocor1994.12抗血小板凝集剂EdrecolomabPanorexCentocor1995.1结肠或直肠癌Rituximab(Anti-CD20)RituxanMabtheraRoche/IDEC/Genentech1997.11CD20B细胞non-Hodgkin’s淋巴瘤Daclizumab(Anti-CD25)ZenapaxHoffman-LaRoche1997.12肾移植急性排斥TrendsinBio/PharmaceuticalIndustry35AntibodyTherapeuticsBasiliximab(Anti-CD25)SimulectNovartis1998.5肾移植急性排斥Palivizumab(Anti-FproteinofRSV)SynagisMedlmmune1998.6防治小儿下呼吸道合胞病毒感染Infliximab(Anti-TNFα)RemicadeCentocor/Schering-Plough1998.8Crohn's病；类风湿关节炎Trastuzumab(Anti-HER-2)HerceptinRoche/Genentech1998.9转移性乳腺癌Etanercept(Anti-TNFα)EnbrelImmunex/Wyeth1998.11类风湿关节炎Gemtuzumabozogamicin(Anti-CD33)MylotargWyeth/AHP2000.5CD33急性髓性白血病Alemtuzumab(Anti-CD52)CampathMillennium/ILEXPharmaceuticals2001.5B细胞慢性淋巴细胞白血病Ibritumomabtiuxetan(Anti-CD20)ZevalinBiogenIDEC2002.2B细胞non-Hodgkin's淋巴瘤Adalimumab(Anti-TNFα)HumiraAbbotLaboratories/CAT2002.12重度类风湿关节炎AlefaceptAMEVIVEBiogenIDEC2003.1中重度慢性银屑病I-131Tositumomab(Anti-CD20)BexxarCorixaCorp.andGlaxoSmithKline2003.6Non-Hodgkin's淋巴瘤Omalizumab(Anti-IgE)XolairGenentech/Tanox/Novartis2003.6中重度持续性哮喘Efalizumab(Anti-CD11a)RaptivaXoma/Genentech2003.1慢性中重度银屑病Cetuximab(Anti-EGFR)ErbituxImclone/BMS2004.2转移性结肠癌或直肠癌Bevacizumab(Anti-VEGF)AvastinGenentech2004.2转移性结肠癌或直肠癌Natalizumab(α-4-integrin)TYSABRIBiogenIdec/ElanPharmaceuticals2004.11SUSPEND--ED2005.2多发性硬化Ranibizumab(Anti-VEGF)LucentisGenentech2006.6neovascular(wet)age-relatedmaculardegenerationPanitumumab(Anti-EGFR)VectibixAmgen2006.9转移性结肠癌或直肠癌EculizumabSolirisAlexion2007.3阵发性夜间血红蛋白尿（PHN）BioPharmaNewsDigest36TrendsinBio/PharmaceuticalIndustryAntibodyTherapeutics二、中国单克隆抗体药物的研发和市场我国自20世纪80年代开始单克隆抗体的研究开发，起步较晚，基础薄弱。单抗类药物的开发及产业化与国外发达国家相比，我国的抗体类药物的市场化才刚刚起步，主要表现为工艺水平、投资、规模的差距，相关科技人才不足，缺乏核心技术，产学研脱节等。但近年来国家在生物技术方面给予了越来越多的关注和重视，单抗药物研究已被列入国家九五、十五及十一五计划和国家重点攻关项目，上海市科委重大科技攻关专项。为了推动抗体药物的发展，于2003年在上海召开了“国际抗原表位组学、抗体组学和抗体组药物研讨会”，又先后于2004年7月召开了第43届东方科技论坛及2004年9月召开了第234次香山科学会议，每年上海都召开国际生物技名称适应症技术公司上市时间2004年2005年2006年增长率RituxanB细胞非霍奇金淋巴瘤嵌合Genentech/Roche19971,7111,8312,76515%Avastin直肠结肠癌人源化Genentech/Roche20045551,1331,69176%Herceptin乳腺癌人源化Genentech/Roche1998483.2764133081%Xolair哮喘人源化Genentech/Tanox/Novartis2003188.5327.642870%Erbitux直肠结肠癌嵌合ImClone/BMS2004320.8674.7110058%Remicade肠炎，类风湿性关节炎嵌合Centocor19981,8162,0653,10424%Synagis呼吸道合胞病毒感染人源化MedImmune1998942.31,0631,16713%Humira关节炎人源CAT/Abbott20028521,4002,04465%表2：治疗性单抗药物2004-2006年的销售及增长情况（单位：百万美元）术与医药研讨会，探讨将科研技术和实际生产相结合，并组织进行大规模的产业化发展的办法，分析和展望生物技术类药物尤其是抗体领域的发展动向及中国科学家在该领域的优势和未来研究的突破点。经过20多年的发展，我国已经初步实现了从基础研究到产业化的跨越，形成北京、上海、西安、广州等抗体药物的中试及产业化基地，各地区各有特点，建立起网状分布格局，体现优势互补。在产品方面，国家食品药品监督管理局（SFDA）已经批准了11种治疗性单抗药物上市销售（见表3），其中有5个是国外进口产品，6个是我国自主研发的，在这些自主研发的产品中有3个是国家生物制品I类新药，预计到2010年，中国抗体药物市场将达到50亿人民币的销售额。TrendsinBio/PharmaceuticalIndustry37AntibodyTherapeutics抗体名称适应症抗体类型厂家批准年份靶抗原研发阶段OKT3抗移植排斥鼠源武汉生物制品研究所1999CD-3批准上市抗人IL-8单克隆抗体乳膏银屑病鼠源东莞宏远逸士生物公司2001-6IL-8批准上市重组人源化抗人表皮因子受体单克隆抗体注射（泰欣生）上皮源性肿瘤人源化百泰生物药业公司2005人表皮因子受体批准上市碘[131I]美妥昔单抗注射（利卡汀）肝癌鼠源成都华神集团，第四军医大学2006-10　CD147批准上市碘[131I]人鼠嵌合型肿瘤细胞核单克隆抗体注射液抗肿瘤嵌合上海美恩生物技术公司2003-6肿瘤坏死组织批准上市重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（益赛普）银屑病和强直性脊柱炎Fc融合蛋白上海中信国健药业公司2005肿瘤坏死因子批准上市Muromonab-CD3抗移植排斥鼠源奥多生物技术公司（OrthoBiotech）CD-3批准上市RituximabB细胞非霍奇金淋巴瘤嵌合罗氏(Roche)公司CD-20批准上市Trastuzumab乳腺癌人源化罗氏(Roche)公司HER-2批准上市Basiliximab抗移植排斥嵌合诺华制药(Novartis)CD-25批准上市Daclizumab抗移植排斥人源化RocheCD-25批准上市Cetuximab结直肠癌嵌合ImcloneSystemEGFR批准上市Infliximab风湿性关节炎嵌合CentocorTNF-α批准上市阿达木单抗注射液类风湿性关节炎全人Abbott2009-6-26肿瘤坏死因子α单抗批准上市表3中国SFDA批准上市的治疗性单抗药物BioPharmaNewsDigest38TrendsinBio/PharmaceuticalIndustryAntibodyTherapeutics受理号药品名称商品名适应症企业名称J0401761贝伐单抗注射剂AVASTIN结直肠癌美国Genentech有限公司JXSL0500002贝伐人源化单抗注射液AVASTIN上海罗氏制药有限公司J0402298利妥昔单抗注射液RITUXANNHL淋巴瘤罗氏制药JXSL0500008注射用曲妥珠单抗HERCEPTIN罗氏制药J0402107注射用英夫利西单抗REMICADE类风湿性关节