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Meta分析在药学服务中的具体应用与实践•浙江大学医学院附属第二医院楼洪刚•[e-mail]•0571-87783891Meta分析Meta-分析简介Meta-分析的步骤Meta-分析结果的演示与解释一.什么是Meta-分析Meta-ananlysisisstatisticaltechniqueforassemblingtheresultsofseveralstudiesinareviewsintoasinglenumericalestimate.Meta-分析是将系统评价中的多个不同结果的同类研究合并为一个量化指标的统计学方法引自《TheCochraneLibrary》《Evidence-BasedMedicine》-DavidSackett•Asystematicreviewthatusesquantitativemethodstosummarizetheresults•运用定量方法汇总多个研究结果的系统评价方法。•中文译名：荟萃分析、汇总分析、集成分析、二次分析等•Meta分析，定义为：Meta分析是对具有相同研究目的且相互独立的多个研究结果进行系统的综合评价和定量分析的一种研究方法。•Meta分析实质上就是汇总相同研究目的的多个研究结果并分析评价其合并效应量的一系列过程。Meta-分析与系统评价关系•Meta-分析是系统评价中一个可选择的部份Meta-分析系统评价Meta分析能解决的问题1.放大统计功效•在临床研究中，如果样本量小，则结果受偶然因素的影响就大，且难以明确肯定或排除某些相对较弱的药物作用，而这些作用对临床来说可能又是重要的。如果要从统计学上来肯定或排除这些作用，研究所需要的样本量可能较大。Meta分析通过整合大量的临床研究报告，增加了样本量，增加了结论的统计功效。2.解决临床分歧意见由于研究结果具有偶然性，且每个研究者所开展的具体研究可能会因局部样本等问题，使每个研究者的研究结果都可能不一致，甚至相反，通过Meta分析可以得到研究效应的平均水平，对有争议甚至相互矛盾的研究结果得出一个较为明确的结论，而且使效应估计的有效范围更精确。3.探索新的假说和研究思路通过Meta分析可以探讨单个研究中未阐明的某些问题，发现以往研究的不足之处，提出新的研究假说和研究方向。•两个以上的研究；•各研究之间的特性没有可影响它们结果的差异；•各研究的结果采用相似的方法进行测量•各研究的资料都可用（当有的资料仅部分可用时，应多加当心）Meta-分析的条件二.Meta分析的基本步骤1.提出问题2.检索文献3.严格的文献评价4.资料的统计学处理5.结果及讨论Ⅰ●疑难●重要●发展●提高Ⅱ●关键词●期刊检索系统●电子检索系统Ⅲ●真实性●可靠性●适用性Ⅳ●肯定最佳证据：临床应用●无效或有害：停止／废弃→临床应用●难定的证据：提供进一步研究Ⅴ●终身继续教育●提高临床水平1.提出问题•提出问题应以实践为基础•问题的提出需要系统复习大量的文献，Meta分析所研究的问题一般可来自医学研究领域中不确定或有争议的问题。•与其他研究一样，Meta分析课题的研究计划包括研究目的、现状、意义、方法、数据收集与分析、结果解释、报告撰写等。2.检索文献寻找相关证据主要英文文献数据库Medline（PUBMED）EMbaseCochraneLibraryBiologicalAbstracts，BAScienceCitationIndex，SCI主要中文数据库cnkiCBM维普、万方其它如日文、德文《医学中央雑誌》htp://•在研治疗、灰色文献，未发表的文献NRR(检索NHS在研临床试验)（检索在研临床试验）美国CDC（）英国DH（）加拿大HC（）FDA网站（）3.严格的文献评价•在进行Meta－分析时，对大量信息的真实性和用途进行去伪存真，撷取精华的批评性评价十分重要。–Istheevidencevalid?–Isevidenceimportant?–Doestheevidenceapplytoourpatient?资料提取•设计资料提取表格•提取的主要内容：–一般资料(试验名称、作者、出处等)–质量资料(隐藏、盲法、随访等)！！！–基线资料(年龄、性别、严重度、病程等)–干预措施资料(治疗方法、剂量、疗程，对照措施等)–结局资料(死亡、残废、事件数等)文摘编号文摘来源单个文献摘要信息采集表采集者:采集时间:文献标题：作者：国家：出处：摘要信息：有效性安全性经济性研究目的：多中心临床实验：是否未提及病例数：随访时间:干预措施：治疗组对照组盲法：是否未提及有无随机方法的描述：有无结论：主张不主张证据级别：一级证据（系统评价meta分析）二级证据（RCT）三级证据（有对照未随机分组）四级证据（无对照的系列病例观察）其他（具体描述）：审核者审核时间楼洪刚,刘芳,翟所迪.氨溴索雾化吸入治疗肺炎的系统评价.中国循证医学杂志;2006,6(5):421-429.1资料与方法1.1纳入和排除标准1.1.1研究设计纳入随机对照试验（RCT）或半随机对照试验。1.1.2纳入患者类型按中华医学会呼吸分会肺炎诊断的标准[4]，经胸片、CT或痰培养证实肺部感染的患者。纳入患者不受年龄、性别、种族、教育程度的限制。1.1.3干预措施试验组在常规治疗的基础上采用氨溴索针剂雾化吸入治疗，对照组单用常规治疗、或在常规治疗的基础上采用其它药物雾化吸入治疗，疗程大于7天。1.1.4排除标准：氨溴索与其它药物联合雾化，口服或静注氨溴索的同时给予氨溴索雾化的研究。1.1.5结局指标①临床总有效率。参考中华医学会呼吸分会和《诸福棠实用儿科学》肺炎诊疗标准评估临床疗效[4,5]，显效：1～3d痰音消失，湿啰音减少；有效：4～6d痰音减少，湿啰音减少；无效：7d后痰音和湿啰音同前，甚至加重，以显效加上有效为临床总有效率。对于个别文献采用自定的标准判断显效、有效和无效，由所纳入的试验自定义；②治疗期间临床症状体征如咳嗽、咳痰、体温、肺部啰音消失时间；③住院时间；④不良反应。研究方法学质量的评价遵循临床科研随机化的原则•随机•方案隐藏•盲法•失访JadadScale描述随机方法并正确：Y/N双盲并正确：Y/N没有失访或退出：Y/NY=1，N=05分为高质量研究3-4分为较高质量研究1-2分为低质量研究•适用条件：各质量指标均十分清楚如何评价纳入研究质量常用随机方法-抛硬币-抽签-掷骰子-随机数字表-计算机或计算器随机-区组随机-分层随机随机分配方案的隐藏•随机分配受试对象的过程中，受试对象和选择合格受试对象的研究人员不能预先知道随后的分配方案，目的在于防止选择性偏倚•未隐藏分配方案或分配方案隐藏不完善的试验，常常夸大治疗效果（30％－41％）•完全的分配方案隐藏方法–中心随机或药房控制的随机–编号或编码的容器–按顺序编码、密封、不透光的信封–计算机现场随机•不完全的分配方案隐藏方法–交替分配受试对象–住院号、生日等末尾数字的奇数或偶数–未密封、透光的信封盲法(Blindness)•临床试验中，试验的研究者或受试者，都不知道试验对象的分配情况，即不知道受试对象在试验组还是对照组，接受的是试验措施还是对照措施。•盲法主要用于研究措施的实施者、结果测量，也可用于资料分析和报告•目的：避免测量性偏倚盲法的分类单盲（Single－blind）：只是受试对象不知道他们是在试验组或对照组。检验人员、病理医师等不知道受试对象的诊断情况也属于单盲。双盲（Double-blind）：受试对象和试验措施实施者双方都不知道干预措施分组情况。三盲（Triple-blind）：受试对象、研究者和资料分析或报告者都不知道受试对象分配在哪一组和接受哪一种干预措施。随机对照试验的特点•研究者可以主动控制试验•随机分配研究对象，增强研究结果的可比性，避免选择性偏倚•试验的同步性•条件的一致性•试验期间的一致性•研究结果于试验结束时方可获得随机方法RandomisationProcedure•正确Adequate•不清楚Unclear•不正确Inadequate如何评价纳入研究质量AllocationConcealment•方法正确Adequate•不清楚Unclear•方法不正确Inadequate•未实施NotUsed如何评价纳入研究质量盲法Blindness•正确Adequate•不清楚Unclear•不正确Inadequate如何评价纳入研究质量对失访的处理•纳入研究的方法(Method)•有无失访/丢失/退出（lossoffollow-up/withdraw/drop-out)•如有，则存在损耗偏倚(attritionbias)的可能性。•解决方法：intention-to-treatanalysis（ITT分析）随机分组序列的产生方法2分：通过计算机产生的随机序列或随机数字表产生的序列；1分：试验提到随机分配，但产生随机序列的方法未予以交待；0分：半随机或准随机试验，指采用交替分配病例的方法，如按入院顺序、出生日期单双数。双盲法2分：描述了实施双盲的具体方法并且被认为是恰当的，如采用完全一致的安慰剂等；1分：试验仅提及采用双盲法；0分：试验提及采用双盲，但方法不恰当如比较片剂与注射剂而未提到使用‘双假’的方法。退出与失访1分：对退出与失访的病例数和退出的理由进行了详细地描述；0分：没有提到退出或失访。运用有关的质量评价量表进行评估，如Jadad量表质量评价注意事项•两个以上评价人独立评价；•专业人员和方法学家；•不同意见讨论解决，如仍有分歧，咨询第三位评价人；•仍不能解决，咨询COCHRANE专业组4.统计分析•常用软件：Revman•SPSS•STATA•最常用，Cochrane协作网推荐Revman•目前最新版Revman5.0.18（免费下载网址：）•a．异质性检验（齐性检验）。•b．统计合并效应量（加权合并，计算效应尺度及95％的置信区间）并进行统计推断。•c．图示单个试验的结果和合并后的结果。•d．敏感性分析。•e．通过“失安全数”的计算或采用“倒漏斗图”了解潜在的偏倚。步骤：a.异质性检验：了解各研究结果合并的合理性–无显著异质性：固定效应模型–有显著异质性：随机效应模型或不合并结果异质性的种类•任何研究间的变异都可称为异质性研究的异质性分为两种：•临床异质性（clinicalheterogeneity）•统计学异质性（Statisticalheterogeneity）•临床异质性（Clinicaldiversityorclinicalheterogeneity）•观察对象年龄，性别，人种，疾病程度，病程长短•干预措施剂量，给药途径，疗程•结果测量指标量度，测量时间，测量方法异质性的种类•如临床异质性影响到结局指标，研究不能合并！！•统计学异质性（Statisticalheterogeneity）不同研究间疗效之间的变异•基于数据计算的结果•用Chi-square（x2）检验•P：异质性的定性分析•I2：异质性的定量分析异质性的种类异质性分析（p）•P0.10肯定没有异质性•P0.05肯定有异质性•0.10P0.05边缘值•亚组内合并P0.10•亚组间合并P0.05•2分析，P值为定性分析，只能说有无异质性，不能说异质性大小。b.合并统计量对各研究结果的统计量(RR，OR,WMD，SMD等)进行合并，计算其可信区间，判断有无统计学意义的差异二分类资料：用RR、OR等连续性资料：用均数差