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哮喘时小气道炎症及治疗对策常州市第一人民医院王永清小气道的定义1哮喘与小气道炎症2哮喘小气道功能的评估3哮喘小气道炎症的治疗4目录小气道的定义01小气道概念小气道指吸气末内径小于2mm的气道，通常指8-23级，占据了肺容量的98.8%01与大气道（2mm）相比，小气道的横截面和容量大得多02UsmaniOS,etal.AnnalsofMedicine,2012;44:146–156小气道是肺气道的主要组成部分1234567891011121314151617181920212223181614121086420直径(mm)气道分级SmallairwaysLargeairwaysWeibelER.MorphometryoftheHumanLung.1963.在肺支气管树中，约2/3的气道由小气道所组成小气道包括：终末细支气管、呼吸性细支气管、肺泡管、肺囊泡气管支气管占肺容量：人1%、恒河猴2%、啮齿类11%小气道约占总肺容量的98.8%1.VirchowJC.Pneumologie2009;63Suppl2:S96-101.2.Figureadaptedfrom:WeibelER.MorphometryoftheHumanLung.196310410310210横断面面积(cm2)气道分级0246810121416202318Smallairways容量:4500mLLargeairways容量:50mL气道/肺容量及截面积小气道和大气道比较，明显有更大的容量和更大的表面积小气道没有/仅少量软骨支撑，管壁菲薄，用力呼气或平滑肌收缩时易于塌陷支气管分支越多，累积气道横断面面积越大，因此正常小气道的总体阻力很小分支越多，气道直径越小，气流越缓慢，发生阻塞的可能性和程度相应越高小气道的结构和功能特点VirchowJC.Pneumologie2009;63(Suppl2):S96–S101小气道病变分类小气道：指吸气末内径≤2mm的无软骨支撑的周围细支气管，主要包括细支气管和终末细支气管。病变分类原发性细支气管疾病（病变主要在细支气管）急性细支气管炎、缩窄性细支气管炎、弥漫性泛细支气管炎、呼吸性细支气管炎肺间质性疾病（细支气管明显受累）呼吸性细支气管炎伴间质性肺炎、脱屑性细支气管炎、过敏性肺炎、隐源性机化性肺炎、肺朗罕细胞性组织细胞增生症、结节病大气道病变累及细支气管支气管扩张、慢性支气管炎、肺气肿、囊性纤维化RyuJH,etal.AJRCM,2003;168:1277-92小气道病变是儿童常见的呼吸道疾病儿童发病率10-20.3%常见病种哮喘急性毛细支气管炎闭塞性支气管炎支气管扩张某些支气管肺先天畸形肺早期播散性肺结核Castro-Rodriguez,etal.AJRCM,1999;159:1891-7与小气道病变可能相关的哮喘类型•夜间哮喘1,2•重度哮喘3•过敏性哮喘4,5•轻度哮喘6,7•运动后诱发哮喘81.KraftM,etal.AmJRespirCritCareMed1996;154:1505-10;2.KraftM,etal.AmJRespirCritCareMed2001;163:1551-6;3.In‘tVeenJC,etal.AmJRespirCritCareMed2000;161:1902-1906;4.D’AmatoG,etal.EurRespirJ2002;20:763-776;5.ZeidlerMR,etal.JAllergyClinImmunol2006;118:1075-1081;6.WagnerEM,etal.AmRevRespirDis1990;141:584-8;7.HydeDM,etal.JAllergyClinImmunol2009;124:S72-7;8.KaminskyDA,etal.AmJRespirCritCareMed1995;152:1784-90.较之健康小气道，成人轻度哮喘（LF正常），其外周阻力也显著增加1.WagnerEM,etal.AmRevRespirDis1990;141:584-8.2.HydeDM,etal.JAllergyClinImmunol2009;124:S72-7.*p=0.013vs.healthysubjects00.010.020.030.040.050.060.070.08Averageperipheralresistance(cmH2O/mL/min)HealthysubjectsPatientswithmildasthma*0.0090.069FEV1正常的哮喘儿童存在小气道功能异常Keithetal.PediatricPulmonology.2005:39:311–317一项对2728名哮喘儿童在1999-2002年间进行的24388次肺功能测定进行回顾性分析的研究%人数%预计值大多数哮喘患儿的FEV1大于80%预测值，占人群近80%仅不到30%患儿的FEF25-75大于80%预测值对于哮喘的检测FEF25-75较FEV1更加敏感3.116.87740.930.427.7010203040506070806060-8080FEV1FEF25-75FEV1FEF25-75干、冷空气显著增加轻度哮喘患者的外周阻力00.10.20.3外周阻力(cmH2O/L/sec)健康人群哮喘患者Pre-challengePost-challengePre-challengePost-challenge*p0.01vs.healthysubjectsNS:notsignificantNS0.050.070.090.19*1.KaminskyDA,etal.AmJRespirCritCareMed1995;152:1784-90.2.AndersonSD,etal.CurrOpinAllergyClinImmunol2006;6:37-42.夜间哮喘患者夜间外周阻力增加提示存在小气道病变00.020.040.060.080.10.120.14Non-nocturnalasthmaNocturnalasthma早晨4点检测的外周阻力KraftM,etal.AmJRespirCritCareMed2001;163:1551-6.Peripheralresistancerelativetocontrols(cmH2O/mL/min)小气道功能异常是夜间哮喘症状加重的原因个人推测：缓释茶碱、SABA、MK对夜喘的疗效机制*p0.05betweenthegroups微小的气源性过敏原能诱发小气道哮喘1.微小颗粒过敏原足以进入最末梢、最细的小气道；2.进入最细的小气道，可引起小气道阻塞和气道高反应性；In‘tVeenJC,etal.AmJRespirCritCareMed2000;161:1902-1906.过敏原来源微粒直径(µm)亚花粉颗粒宠物啮齿动物宠物霉菌蟑螂尘螨亚花粉颗粒破碎的杂草花粉分泌物分泌物,尿液猫/狗的皮屑N/A分泌物排泄物0.5–4.51–51–152–155–105–355–35哮喘与小气道炎症02哮喘：小气道观点的改变HamidQ.Respiration2012;84:4–11UsmaniOS,etal.AnnalsofMedicine,2012;44:146–156SingerF,etal.Chest,2014;145(3):492-499•小气道阻力正常时只占不到总气道阻力的10%，曾被称为“隐匿区”，其在哮喘病变中的作用被严重低估过去现在•哮喘患者大、小气道连续存在炎症和结构改变，而且小气道的炎症和结构改变是导致气流受限的重要因素•小气道阻力相对较小，在出现哮喘临床症状前，已有广泛的气道损伤和严重的气道阻塞•即使轻至罕有症状且肺功能正常的轻度哮喘患儿，亦有1/3存在肺泡通气异质性•哮喘特征性的气道炎症、气道重塑及AHR，在中央气道、远端肺及肺实质均可见正常小气道JenkinsHA,etal.Chest.2003;124:32-41.基底膜增厚平滑肌肥大、增生黏液腺肥大哮喘中的小气道病变哮喘患者大小气道内均有炎性细胞分布A=哮喘组（n=6）C=对照组（n=10）MBP：嗜酸性粒细胞标志物EG2：活化嗜酸性粒细胞标志物HamidQ,etal.JAllergyClinImmunol.1997Jul;100(1):44-51.气道内径2mm气道内径2mm肺切除后标本哮喘患者与非哮喘患者相比，中央和远端气道均有显著存在连续炎症浸润重度哮喘：小气道及肺泡炎性细胞更多！14例重度哮喘患者经支气管肺活检（黑点）或者外科手术活检组织（白点）显示1、小气道炎症细胞数量明显高于大、中气道2、气道vs.肺泡组织p=0.008炎症细胞：T细胞（CD3阳性），巨噬细胞，肥大细胞，中性粒细胞，EOSBalzarS,etal.EurRespirJ2002;20:254–259*p0.05中气道大气道小气道肺泡组织多项研究证实哮喘炎症小气道较大气道更严重嗜酸性粒细胞(EG2)/mm2气道内径(mm)200100022SmallairwaysLargeairwaysn=16**p0.05vs.smallairways哮喘患者小气道的嗜酸性粒细胞增加，较大气道炎症细胞计数更高；1.ContoliMetal.Allergy2010;65:141-151.2.HamidQ,etal.JAllergyClinImmunol1997;100:44-51.哮喘患者小气道阻力显著增加WagnerEM,etal.AmRevRespirDis1990;141:584–588.第一个标志性研究，证实轻度哮喘患者（肺功能与正常对照无差异）外周气道阻力较正常对照组增加7倍以上外周气道阻力越高，乙酰甲胆碱诱发时支气管高反应性程度越重PB(cmH2O)□有症状的哮喘患者■正常对照1/Rp(ml/cmH2O-min)■哮喘患者左图显示的是流量压力关系图，实心方块为正常对照（n=6），空心方块为有症状的哮喘患者（n=9）。由图可见，正常对照组气流量增加对气道阻力影响不大，而哮喘患者随气流增加，压力也明显增加。右图显示的是9名哮喘患者methacholinePD20与外周肺传导的关系。由图可见哮喘患者肺外周传导性与乙酰胆碱敏感度呈现可疑相关（r=0.383，p=NS)，排除最右边的散点代表的这个患者后显示出明显的相关性（r=0.81,p0.05）气道炎症导致小气道功能改变vandenBergeM,etal.Allergy2013;68:16-26.•炎症细胞浸润程度增加•支气管高反应性加重•哮喘患者小气道阻力增加•哮喘患者变应原刺激导致小气道通畅程度降低，气体陷闭增加小气道炎症小气道功能改变哮喘患者小气道功能异常与AHR相关•63例哮喘患者ΔFVC%和MCT前、后R5-R20的相关性•63例哮喘患者ΔFVC%和MCT前、后X5的相关性AlfieriV,etal.RespirRes.2014Aug27;15:86.R5-R20：5和20Hz的呼吸阻力作为外周气道阻力的指标；X5：5Hz作为外周气道异常的代表性标志MCT：醋甲胆碱激发试验;ΔFVC%用以代表AHR小气道病变与哮喘急性发作显著相关159.511498.899.9020406080100120140160180CV/VCCC/TLC小气道病变的评估指标(%预计值)小气道病变的评估指标小气道病变评估指标（SBWT法）与哮喘急性发作之间的关系，CV/VC：p=0.024；CC/TLC:：p=0.030未控制哮喘稳定期哮喘*难控制哮喘：去年曾有2次急性发作in'tVeenJC,etal.AmJRespirCritCareMed.2000;161(6)1902-6哮喘小气道功能的评估03大小气道功能检测方法：从肺功能HydeDM,etal.JAllergyClinImmunol2009;124:S72-7比气道传导率高频阻力中心气道阻力外周气道阻力低频阻力闭合气量小气道病变：肺功能检查的评价FEV1：很难反映小气道