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华法林的应用及药学监护1主要内容一、华法林是什么样的药物？二、哪些因素影响华法林药效?三、如何选择华法林的剂量？四、如何监测华法林？五、哪些患者需要华法林？六、特殊情况的使用2一、华法林是什么样的药物？二、哪些因素影响华法林药效?三、如何选择华法林的剂量？四、如何监测华法林？五、哪些患者需要华法林？六、特殊情况的使用主要内容34华法林—曾经的“毒药”5凝血因子ⅡⅦⅨⅩ药理作用机制活性结合于磷脂表面1.KO-reductase-warfarin敏感2.K-reductase-warfarin相对抵抗对抗维生素K6华法林疗效的个体差异大7主要内容一、华法林是什么样的药物？二、哪些因素影响华法林药效?三、如何选择华法林的剂量？四、如何监测华法林？五、哪些患者需要华法林？六、特殊情况的使用8与华法林相互作用的食物和药物9可能减少华法林作用的食物猪、牛肝西兰花花菜苋菜卷心菜(芽)菠菜生洋葱萝卜芥籃菜人参绿茶(未发酵)菊花茶与华法林相互作用的食物和药物10可能增加华法林作用的食物番石榴樱桃菠萝葡萄草莓柑橘大蒜姜华法林的个体差异基因多态性–已经商品化的CYP2C9和VKORC1药物和食物–不是禁忌证–需要调整剂量和加强监测11主要内容一、华法林是什么样的药物？二、哪些因素影响华法林药效?三、如何选择华法林的剂量？四、如何监测华法林？五、哪些患者需要华法林？六、特殊情况的使用12初始剂量13治疗过程中剂量调整应谨慎，频繁调整剂量会使INR波动。如果INR连续测得结果位于目标范围之外再开始调整剂量，一次升高或降低可以不急于改变剂量而寻找原因。华法林剂量调整幅度较小时，可以采用计算每周剂量，比调整每日的剂量更为精确。INR如超过目标范围，可升高或降低原剂量的5-20%，调整剂量后注意加强监测。剂量调整14主要内容一、华法林是什么样的药物？二、哪些因素影响华法林药效?三、如何选择华法林的剂量？四、如何监测华法林？五、哪些患者需要华法林？六、特殊情况的使用15抗凝强度的监测INR=[病人PT值（积）/正常PT均值（积）]ISI经过ISI校正后，不同实验室的结果可比ISI代表当地实验室凝血活酶的国际敏感指数，ISI反应了某一凝血活酶对维生素K依赖蛋白凝血因子降低的反应性。反应越高，ISI越低。16INR最佳范围INR临床事件抗凝出血↑药物↓药物2.0to3.0治疗窗17临床情况INR检测频率在INR达到治疗范围2天内1次/天之后的2周内1次/2天如果INR值持续稳定1次/2周或1次/4周如果需要调节剂量时仍需重新密切监测INR长期接受华法林治疗的患者由于饮食变化，合并用药，治疗依从性差或酗酒根据实际情况决定检测频率ACCP华法林治疗和管理指南华法林的监测频率18华法林的禁忌证下列情况下暂不宜应用华法林治疗：围手术期（含眼科与口腔科手术）或外伤明显肝肾功能损害中重度高血压（血压≥160/100mmHg）凝血功能障碍伴有出血倾向活动性消化性溃疡妊娠其他出血性疾病19如何处理出血？1.较轻出血:如牙龈出血、皮肤淤点可根据化验结果减少华法林用量1/4-1/8。2.明显出血：如鼻衄、血尿可停用华法林1一2天。3.严重出血：如咯血、呕血、颅内出血、眼底出血，必须停药并立即静注维生素K1，待出血停止后观察，在选择时机重新抗凝。4.危重病例应使用新鲜冰冻血浆或凝血因子浓缩剂，以补充凝血因子。20INR异常升高的处理建议INR5920减量或停用一次停用1-2次VK11-2.5mg#VK12-5mg停用VK13-5mg严重出血/严重过量静脉VK1（10mg）新鲜血浆或浓缩凝血酶原VK1/12小时*出血危险因素：近期出血病史，酗酒，肝肾功能不全，应用阿司匹林或其他非甾体抗炎药#急诊手术或拔牙，快速逆转21华法林基因检测技术22华法林基因检测技术23项目优点：快速调整剂量，减少初次用药过于频繁的抽血主要内容一、华法林是什么样的药物？二、哪些因素影响华法林药效?三、如何选择华法林的剂量？四、如何监测华法林？五、哪些患者需要华法林？六、特殊情况的使用24静脉血栓栓塞症（VTE）深静脉血栓（DVT）肺栓塞（PE）动脉血栓肾病综合征并发血栓80%的PE有DVT50%DVT有无症状PENS血栓的发生率荟萃1975～1994年16个研究，NS合并肾静脉血栓（RVT）为21.4%，肺栓塞为14.0%膜性肾病并发RVT：30%～45%CuyRostoker,etal.Nephron1995,69:20-28最新研究：膜性肾病VTE发生率•100例MN伴NS，CT血管成像•36例（36%）并发VTE；D-二聚体+：94.4%血栓部位例数(%)肾静脉33下腔静脉19生殖静脉5髂静脉2腘静脉2肺动脉栓塞1705101520253035李世军等，CNDT,2012;21:29平均每例2.2处血栓不同病因NS血栓的部位血栓部位MN并发血栓(n=43)FSGS并发血栓(n=11)肾静脉19（44%）0肾动脉01下腔静脉100股静脉22腘静脉22PE94其它12张庆燕等，CNDT,2010;19:413；张炯，CNDT,2010;19:401并发VTE的常见肾脏病原发性膜性肾病（MN）局性节段肾小球硬化（FSGS）微小病变（MCN）膜增殖性肾炎（MPGN）IgA肾病（IgAN）继发性–抗磷酯抗体综合征–狼疮性肾炎–糖尿病肾脏–肾脏淀粉样变–溶血尿毒症综合征–坏死性血管炎NS血栓的诊断：提高警惕NS患者均需评估血栓风险和可能性血栓高风险患者：◦超过8周NS不缓解，尤其原发病为MN◦严重NS：Alb20g/L,伴血液浓缩(HB16g/dl)、纤维蛋白原和血小板升高、高脂血症◦NS复发，尤其复发初期，并伴有超大量蛋白尿◦血浆ATIII低下（20ug/dl）◦磷脂抗体阳性或有血栓史应常规监测D-二聚体，如升高应作血栓筛查NS伴以下症状应高度考虑血栓：一侧肾脏明显增大，腰痛，血尿，Scr升高（RVT）双侧肢体周径不对称（深静脉血栓）不能解释的胸闷、胸痛和昏厥、呼吸困难、心动过速、低血压、休克、咯血等（PE）动脉缺血症状D-二聚体升高（0.5mg/L）NS并发血栓的抗凝治疗原则抗凝是VTE最基本的治疗，严重病例才溶栓疑诊VTE，即应给予抗凝首选LMWH（如拟溶栓，应选普通肝素）推荐24h内开始口服华法林监测凝血指标，确保抗凝有效足够疗程：至少3-6m，直至NS缓解去除诱因及原发病的治疗内科住院患者VTE预防的中国专家建议AmericanCollegeofChestPhysicianEvidence-basedClinicalPracticeGuideline(8thEd)低分子肝素抗凝治疗方案那曲肝素(速碧林)86U/Kgbid;或达肝素100U/kg/d,每日2次皮下注射◦使用4h,抗Xa因子0.6-1.0IU/ml◦手术或肾活检24h后可使用LMWH◦推荐24h内开始口服华法令肝素抗凝方案肝素静脉注射：80U/Kg,或5000UIV,后续以18U/Kg/h或1300U/h速度持续静脉泵入◦APTT延长1.5-2.5倍肝素类药物的局限性需皮下或静脉注射给药肝素诱导的血小板减少症（HIT）长期应用有导致骨质疏松的风险NS时血ATIII明显下降时，抗凝疗效降低华法林使用方案指南推荐起始剂量5mg，但国内一般从3mg开始，视INR值调整剂量治疗初始联合应用LMWH至少5天，在国际标准化比值(INR)稳定并大于2.0后（连续2天），可停用LMWHCYP2C9和VKORC1的多态性造成华法林剂量个体差异大可以基因型为依据实现华法林的个体化治疗华法林治疗凝血功能监测INR未达标前应每天监测INR，连续2天INR稳定在2～3后，每周监测2-3次持续1-2周如果结果稳定可再减少监测次数INR值持续稳定，监测次数可减少到1次/4周。如果需要调节剂量时，仍需重新密切监测INR一些抗生素增加华法林使用者的严重出血事件风险2014年7月，发表在《AmJMed》的一项研究证实，同时使用高风险抗生素的华法林使用者，其严重出血事件的风险较高。早期进行INR评估能够降低出血风险。方法：2002年10月1日～2008年9月1日期间有不间断接受华法林治疗30天的情况。应用Cox成比例风险回归测量了抗生素使用30天内的出血事件的风险，并对人口特征、并发症和使用的其他能与华法林产生相互作用的药物进行了校正。结果：总共22272名患者符合入组标准，其中的14078人使用高风险抗生素，8194人使用低风险抗生素。高风险和低风险抗生素中分别出现了93个和36个出血事件。使用高风险抗生素（风险比HR，1.48；95%CI，1.00～2.19）和阿奇霉素（HR，1.93；95%CI，1.13～3.30）与首要诊断为出血事件风险的增加有关。首要诊断或次要诊断中，TMP/SMX（HR，2.09；95%CI，1.45～3.02）、环丙沙星（HR，1.87；95%CI，1.42～2.50）、左氧氟沙星（HR，1.77；95%CI，1.22～2.50）、阿奇霉素（HR，1.64；95%CI，1.16～2.33）、克拉霉素（HR，2.40；95%CI，1.16～4.94）与严重出血事件相关。国际标准化比值（INR）改变常见；9.7%的接受氟康唑的患者的INR大于6。在合并处方的3～14天内进行INR监测的患者的严重出血事件风险降低（HR，0.61；95%CI，0.42～0.88）。结论：同时使用高风险抗生素的华法林使用者，其严重出血事件的风险较高。早期进行INR评估能够降低该风险。38结论华法林通过抑制凝血因子的活化发挥抗凝作用小剂量起始，逐渐增加剂量规律监测INR保证抗凝治疗有效且安全抗凝治疗同时应避免出血并发症华法林是血栓栓塞性疾病长期治疗的首选新型口服抗凝药物可以部分替代华法林3940警惕华法林易导致肾损害慢性肾脏疾病(CKD)患者具有一个相对较高的血栓栓塞性疾病风险。此外，长期服用华法林患者在往往有多种合并症，使他们具有患肾脏病的风险。因此，华法林是CKD患者的常用药物。过度抗凝有明显的风险，最多见、最严重的是出血，出血并发症在CKD患者中更常见，CKD患者抗凝发生出血的几率通常是普通患者的2倍。在CKD患者中，严格遵循华法林狭窄的适应症更加困难。很明显，过度抗凝造成的容量性失血可以导致急性肾损伤(AKI)。传统上认为单独使用华法林并非是引起的肾损伤的原因。然而，最近一些华法林导致AKI的报道改变了这种观点，这种现象被称为“华法林相关肾病”(WRN)。41美国一项研究显示，在高危患者中，华法林相关肾病(WRN)是使用华法林治疗中的常见并发症，慢性肾脏病(CKD)可使WRN发生风险加倍。论文发表于《国际肾脏》[kidneyInternational,2011,80(2):181]杂志。研究纳入接受华法林治疗的患者15258例，其中凝血酶原国际标准化比率(INR)3（有研究表明，CKD患者使用华法林是，INR3与血清肌酐快速升高级CKD快速进展相关)者4006例，检测患者的血清肌酐水平，以评估华法林是否亦可引起非CKD患者发生WRN、相关危险因素及转归。若INR3后的1周内血清肌酐水平升高超过26.5umol/L，则可定义为WRN。结果为，在上述队列中，WRN的总发生率为20.5%；其中，在CKD和非CKD患者中的发生率分别为33.0%和16.5%。除CKD外，已发生WRN的危险因素有年龄、糖尿病、高血压和心血管疾病。WRN患者的1年死亡风险较无WRN者增加65.1%(两组死亡率分别为31.1%和18.9%)。慢性肾病患者使用华法林2015年5月，发表于《AmJKidneyDis》的一篇文章背景：慢性肾疾病患者中，抗凝管理非常困难，频繁的超过治疗范围的国际标准化比率（INR≥4）增加出血风险研究设计与受试者：华法林遗传药理学队列（1273名华法林长期使用者）；华法林逆转队列（74名INR≥4的住院华法林使用者）