华法林的抗凝治疗

CompanyLOGO华法林的抗凝治疗河北医科大学第一医院杨艳华法林是最常用的口服抗凝剂，疗效确切，价格低廉，正确使用华法林，合理监测调整剂量可以提高其安全性。作用机制华法林通过抑制维生素K环氧化物还原酶，组织维生素K还原形式KH2的形成KH2通过维生素K依赖性凝血因子II、VII、IX、X氨基末端谷氨酸残基的r-羧化作用使其具有生物活性，促进凝血因子结合与磷脂表面，加速凝血过程除此之外双香豆素类药物尚能抑制抗凝调节蛋白S和C的羧化作用作用机制药代动力学华法林是等量消旋酸异构体R和S的混合物口服生物利用度好，90min后血药浓度达高峰，半衰期为36-42h在血浆中与白蛋白结合，几乎完全通过肝脏代谢，代谢产物经肾脏排除胎儿的血药浓度与母体相似，乳汁未检测到华法林的存在CompanyLogo影响药效的因素遗传因素♪华法林相关的药物基因多态性♪华法林的先天性抵抗♪凝血因子基因环境因素药物、饮食、各种疾病状态均可改变华法林的药代动力学。因此服用华法林期间加用或停用任何药物包括中药时应加强监测INR影响药效的因素华法林与药物的相互作用CompanyLogo影响药效的因素常见食物维生素K的含量影响药效的因素可以影响华法林作用的疾病包括：长期腹泻或呕吐、乏氧状态、化疗、发热和甲状腺功能亢进等。最重要的是肝功能异常，慢性肾功能不全时华法林的剂量需求也会降低华法林的剂量与监测华法林的剂量-效应关系在不同个体有很大差异，因此必须密切监测防止过量或剂量不足。凝血酶原时间（prothrombintime,PT）反映凝血酶原、因子VII、因子X的抑制程度。在华法林治疗最初几天内，PT主要反映半衰期为6小时的凝血因子VII的减少。随后，PT主要反映凝血因子X和因子II的减少。华法林抗凝强度的评价采用国际标准化比值（INR），INR是不同实验室测定的PT经过ISI校正后计算得到的。因此，不同实验室测定的INR可以比较。抗栓强度♪华法林最佳的抗凝强度为INR2.0-3.0，此时出血和血栓栓塞的危险均最低。♪不建议低强度INR2.0的抗凝治疗。♪大规模的病例对照研究提示INR2.0时房颤并发卒中的危险明显增加。♪华法林的强度均为INR目标范围2.0-3.0。剂量与监测♪因剂量不同大约口服2～7天后出现抗凝作用。♪人种关系，国外推荐从5mg/日开始♪中国人的初始剂量建议为3mg/日，目标INR为2.0-3.0；大于75岁的老年人、出血的高危患者、肝功能受损和充血性心力衰竭患者初始剂量应从2mg开始每天一次口服目标INR可以调低至1.6-2.5。剂量与监测♪不推荐使用初始冲击量否则可能使蛋白C活性下降造成一过性高凝状态甚至导致血栓合并症。华法林剂量分为起始量和维持量。理论上华法林起始剂量平均为每天5mg治疗4-5天后INR≥2.0。剂量与监测♪华法林治疗开始阶段应该每天监测INR值，直到连续两天在目标范围内，然后每周监测2-3次，持续1-2周，稳定后监测次数逐渐减少至4周1次♪华法林的安全性和有效性取决于是否将INR维持在目标范围内♪剂量调整时需重新监测♪因故停药后，恢复使用的剂量为既往维持剂量抗凝强度与效果和安全性INR1.5,脑卒中↑↑INR2.0，脑卒中↑应维持INR2.0-3.0INR3.0，出血事件↑INR5.0，出血事件↑↑出血风险及处理TEXTTEXTTEXTTEXT华法林的临床应用1.预防和治疗深静脉血拴栓塞症（VTE）深静脉血栓形成和肺栓塞患者急性期治疗应采用静脉抗凝药物，包括普通肝素、低分子肝素或璜达肝癸钠，并于第2天开始给予华法林重叠使用，直到INR达到目标值并稳定2d以上。华法林的临床应用·如果VTE的发生为外科手术或一过性因素所致、推荐抗凝3个月。·首次发生的VTE，如果出血危险高，也建议抗凝治疗3个月。·复发的VTE出血危险高的患者，应该抗凝冶疗3个月；出血危险不高，应该长期抗凝。·首次发生的、没有原因的VTE，出血危险不高，应长期抗凝。·VTE合并活动性肿瘤的患者，出血危险不高，应长期抗凝。·有血栓形成倾向和复发的患者抗凝治疗时间也应该延长，·所有慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTPH）患者，应华法林终生治疗CompanyLogo华法林的临床应用2.心脏瓣膜病·风湿性二尖瓣病合并塞性心律的患者，如左心房大于55mm或已经发现左心房血栓的患者。·风湿性二尖瓣病合并房颤的患者或发生过栓塞的患者。·原因不明的卒中合并卵圆口未闭或房间隔膜部瘤，如服用阿司匹林卒中复发的患者。·植入人工生物瓣膜的患者，二尖瓣置换术后建议服用华法林3个月。·植入人工机械瓣膜的患者，主动脉瓣置换术后INR目标为2.0~3.0，而二尖瓣置换术后建议INR目标为2.5~3.5，植入两个瓣膜的患者，建议INR目标为2.5~3.5。·植入人工瓣膜发生感染性心内膜炎的患者，应该首先停用华法林，确认患者病情稳定、无禁忌证和神经系统并发症后，可以重新开始华法林治疗。华法林的临床应用3.非瓣膜性房颤当预防血栓塞事件的获益超过出血性并发症的风险时方可启动抗凝治疗。目前CHADS2，评分系统是临床应用最为广泛的评估工具。所有CHADS2评分≥2分的房颤患者均应进行长期口服华法林。若非瓣膜病房颤患者CHADS2评分为1分，目前也倾向于给予华法林，优于阿司匹林。华法林的临床应用4.心腔内血栓形成：·前壁心肌梗死伴左室血栓或左室血栓高危（左室射血分数＜40%，心尖前壁运动异常）的患者：未置入支架，前3个月应用华法林联合低剂量阿司匹林75-100mg/d。此后停用华法林，双联抗血小板治疗至12个月。·置入裸金属支架，推荐三联治疗（华法林、低剂量阿司匹林、氯吡格雷75mg/d）1个月。第2~3个月，应用华法林加一种抗血小板治疗，此后停止华法林治疗，继续应用二联抗血小板治疗12个月。·置入药物洗脱支架（DES）：建议三联治疗3~6个月，此后停用华法林，继续应用双联抗血小板治疗至12个月。华法林的临床应用5.急性冠脉综合征（ACS）或冠状动脉支架植入术后·择期PCI术后的患者，置入金属裸支架的房颤患者可短期（4周）进行三联抗栓治疗，置入药物洗脱支架后需要进行更长时间的三联抗栓治疗（西罗莫司、依维莫司和他克莫司洗脱支架应治疗≥3个月，紫杉醇洗脱支架应治疗到少6个月)。·ACS患者若无禁忌证，应用三联抗栓治疗。若患者出血风险高且置入裸金属支架，三联抗栓治疗4周；若患者出血风险较低而血栓栓塞风险较高，三联抗栓治疗6个月。此后，应用华法林与氯吡格雷（75mg，1次/d）或阿司匹林（75~100mg，1次/d）治疗至1年，必要时可联用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂。1年后若患者冠心病病情稳定，单独使用华法林抗凝治疗。华法林的临床应用6.妊娠期间抗凝·妊娠全程应用普通肝素或低分子肝素。·妊娠全程应用华法林，分娩时应用普通肝素或低分子肝素。·妊娠前期应用肝素，而中后期应用华法林，直至分娩前再转换为普通肝素和低分子肝素。·分娩前12h停用肝素和低分子肝素，分娩后与华法林重叠使用4~5d，华法林对哺乳婴儿没有抗凝作用。外科围手术期的处理若非急诊手术，多数患者一般术前5d停用华法林，根据血栓栓塞的危险程度可采取以下几种方法：·血栓栓塞风险较低的患者，可不采用桥接，停药后术前INR可恢复到接近正常范围（INR＜1.5）。·中度血栓栓塞风险的患者，术前应用低剂量普通肝素5000U皮下注射或预防剂量的低分子肝素皮下注射，术后再开始低剂量普肝素（或低分子肝素）与华法林重叠。·具有高度血栓栓塞风险的患者，当INR下降时（术前2d），开始全剂量普通肝素或低分子肝素治疗，术前持续静脉内应用普通肝素，至术前6h停药，或皮下注射普通肝素或低分子肝素，术前24h停用。·进行牙科操作的患者，可以用氨甲环酸，氨基乙酸漱口，不需要停用抗凝药物或术前2~3d停华法林。·若INR＞1.5但患者需要及早手术，可予患者口服小剂量（1~2mg）维生素K1，使INR尽快恢复正常。术后，根据手术出血的情况，在术后12~24h重新开始肝素抗凝治疗，出血风险高的手术，可延迟到术后48~72h再重新开始抗凝治疗，并重新开始华法林治疗。华法林抵抗药代动力学抵抗和药效动力学抵抗遗传性抵抗和获得性抵抗药代动力学抵抗吸收减少：腹泻、呕吐、吸收障碍综合征、合并用药清除增加：低蛋白血症（血浆蛋白减少后游离型华法林浓度增加致清除加快半衰期缩短）高脂血症（致使维K与血脂结合率增高，维K总浓度升高）合并药物：巴比妥类、利福平、卡马西平等诱导CYP2CP酶活性吸烟：诱导肝药酶的表达，加速华法林清除遗传变异：CYP2C9变异为*2*3DiabF,FefferS.Hereditarywarfarinresistance[J].SouthMedJ,1994,87(3):407-409.DeCurtisA,D'AdamoMC,etal.ExperimentalarterialthrombosisingeneticallyordietinducedhyperlipidemiainratsroleofvitaminK-dependentclottingfactorsandpreventionbylow-intensityoralanticogulation[J].ThrombHaemost,2001,86(6):1440-1448.药效动力学抵抗遗传突变导致VKOR（维生素K环氧化物还原酶）活性或合成增加；VKOR与华法林亲和力减弱；凝血因子合成或活性增加（长期口服炔雌醇可显著增加凝血因子VII、VIII、IX、X）遗传性抵抗VKORC1基因遗传变异；CALU（内质网伴侣蛋白的编码基因）基因遗产变异；GGCX基因遗传变异；获得性抵抗摄入维生素K增加疾病导致吸收障碍华法林清除增加CompanyLOGOCompanyLOGO