华法林过量的处理

口服华法林出血的处理与预防双香豆素口服是最常用和有效的抗凝治疗，例如华法林。华法林是单个香豆素环的衍生物。其自1941年步入临床以来，临床效果已被确认。其最常见的副作用为出血。随着抗凝程度的增加和抗凝过度，出血的危险性也随之增加。抗凝过度的逆转是停用双香豆素类药物，给予维生素K。严重出血可输注新鲜冰冻血浆或浓缩的凝血因子。主要内容：一，华法林的出血频率二，华法林的药效三，出血的相关因素四，出血的相关处理五，出血事件的预防华法林和其它双香豆素衍生物一样，因治疗指数低，而频繁合并出血，且出血尚可发生在抗凝治疗水平。随着抗凝强度的增加，出血的危险性上升。出血的频率是7.6—16.5次/100个病人/年)。重要或威胁生命的出血频率1.3--2.7次/100个病人/年)。近年，采用INR系统作为华法林和其他香豆素抗凝治疗的实验室指标。华法林出血率和INR的关系（*出血次数）INR100个病人/年48小时以上可能危险性2~2.94.8*1/40003~4.49.5*1/20004.5~6.940.5*1/5007.0200.0*1/100出血的危险性与出血的部位有关。华法林的其他副作用是罕见的。口服华法林所致脑出血的发生率非常低，总的年发生率为0.5％或更低，与阿司匹林(年发生率0.3％)的比较差异无显著性意义，出血事件与INR增高及年龄增高有关。75岁以上老年患者出血发生率稍有增加，但此人群又是血栓栓塞的高危人群，抗栓的获益也最大。华法林的作用与凝血因子的代谢和维生素K有关。口服华法林的治疗窗很窄，半数有效量与半数致死量的INR水平相差仅1倍左右。华法林迅速地、几乎是完全在消化道吸收。在90分钟内达到血浆最大浓度。食物增加其比率，但不是吸收或生物利用程度。吸收的华法林97％以上和蛋白联结，主要是白蛋白。和蛋白联结的华法林是无抗凝血活性的，被代谢分解或被排泄。非蛋白联结的华法林几乎全部在肝脏分解，小量从肾脏排泄。当肾病综合征低蛋白血症时，清除率增加。慢性肾功能衰竭对改变剂量也没有明显的作用。然而，半衰期随血液透析而减少。体内华法林的血浆水平和抗凝程度有直接的关系。因此，华法林过量是由于华法林不适当的高剂量，改变了蛋白的联结，减少了维生素K的摄取与合成。临床上，常用的一些药物可以导致法华林抗凝过度。1.抗真菌和杆菌的药物：氟康唑、异烟肼、甲硝哒唑、咪康唑(达克宁)2.心脏病的药物：乙胺碘呋酮、氯贝丁酯、普罗帕酮(悦复隆)、普茶洛尔(心得安)3.抗炎药：炎痛喜康、磺吡酮4.当肝功能差时，对肝合成维生素K依赖因子具有损伤作用的酒精、水杨酸5.消化系药：洛赛克6.干扰口服抗凝药与血浆蛋白结合，从而使游离的口服抗凝药在血浆中浓度增高的药物：吲哚美辛、甲苯磺丁脲([3860)、氢氯噻嗪、保泰松、甲氯芬那酸、萘啶酸、磺吡酮、长效磺胺、依他利酸、氯贝丁酯7.抑制口服抗凝剂在体内降解药：别嘌呤醇、氯霉素、双硫醒、6一巯嘌呤、去甲替林8.抑制维生素K依赖因子分解代谢的药物：甲状腺素9.促进合成代谢的类固醇、胰高血糖素10.单胺氧化酶抑制剂：奎宁、奎宁丁11.降低抗凝作用，促进降解的药物：巴比妥盐、水合氯醛、苯乙哌啶酮、戊巴比妥、灰黄霉素12.影响维生素K依赖因子合成的口服避孕药。口服华法林的治疗窗很窄，半数有效量与半数致死量的INR水平相差仅1倍左右，用药必须按要求监测INR，根据INR调整用药的剂量。华法林引起的出血与INR的高低有关，如在INR小于3.0时发生出血，应寻找引起出血的危险因素。主要危险因素：年龄大于65岁、先前发生过脑卒中或胃肠道出血、合并有肝、肾功能不全及同时应用抗血小板药物等。当口服抗凝药物的病人INR大于5时，出血明显增加。因此抗凝过度的治疗应着重观察与检测INR，其次看是否活动性出血、外科出血或外伤出血。在无症状病人INR大于8超过48小时的出血危险是1／100，每百个病人／年有200次的危险。当抗凝完全逆转时，血栓形成的危险也要考虑。抗凝过度的逆转，在没有出血的病人可停用华法林或加用维生素K。使用维生素K的剂量可参照INR的数值。最佳的口服方法还未建立。正在出血的、或需紧急外科手术的病人，如移去硬脑膜下血肿，需要立即逆转：静滴新鲜冰冻血浆或含有凝血因子Ⅱ、Ⅷ、Ⅸ和X的凝血酶原复合物。一，出血口服华法林所致的轻度出血多于口服阿司匹林。常见的出血为口腔(牙龈)出血、鼻出血、皮下瘀斑或者血肿，眼结膜下出血、呼吸道出血(痰中带血)、血尿、月经增多或黑便等。或者外伤后出血增加。轻者(如皮下瘀斑)除加强抗凝监测外不需特殊处理，稍重者(如肉眼血尿)经短期减量或暂停服药1～2次后绝大多数出血即得以控制，出血控制后可恢复使用治疗剂量的华法林。如果因出血(如卵巢黄素囊肿破裂)必须手术止血，则在手术结束并去除了出血危险因素后，于手术当日开始恢复服用华法林。严重出血者必须停药，例如脑出血或眼底出血。二，手术长期服药的患者如果择期行非心脏手术，于术前5日停用华法林，改用低分子肝索至手术当日的凌晨．此后恢复口服华法林，达到目标INR后，停用低分子肝索。如果是急诊手术(如骨盆骨折)则应于手术前静脉注射维生素K，并辅以血浆或者全血，尽量使INR降到1.6以下；如病情严重，不能等待INR明显下降，便开始手术，则于术后当日即应用低分子肝素，并恢复服用华法林，约4～5日后(INR达到目标范围2日后)停用低分子肝素。三，INR增高停用华法林(INR2.0～3.0)后，大约需要4天INR才能恢复至正常水平。据观察，INR中度升高（4.0～10.0)，口服维生索K1.0～2.5mg，可在24小时内使升高的INR迅速下降。多数患者静脉输注维生素K可使INR在6～8小时内明显下降，在12～24小时内恢复正常。具体可以分为以下三种情况：（1）如果INR大于目标值，但小于5.0，无出血，又不需要快速恢复INR(如手术)，那么达到目标值后应减量应用华法林；轻度INR升高不用减量。三，INR增高（2）如5.0INR9.0，也没有明显出血，有两种处理方法：一种方法是：如果没有其它引起出血的危险因素，停华法林1～2次，INR恢复到目标值后，重新减量口服；但停用华法林时，需口服维生素K11.0～2.5mg；另一种方法是：如果需要快速逆转INR，如手术或拔牙，可口服维生素K12.0～4.0mg，使INR值在24小时内明显下降，如果仍然很高，可再口服维生素K11.0～2.0mg。（3）如果INR超过9.0，临床没有出血，应口服大剂量的维生素K13.0～5.0mg，以期在24～48小时内使INR明明显降低，必要时可重复口服维生素K1；如果需要快速逆转INR或出现了严重的出血或INR超过20.0，应静脉注射维生素K110.0mg，适当补充新鲜血浆或凝血酶原浓缩物，维生素K1静注可每12小时重复1次。对于长期抗凝(如机械瓣、慢性房颤)出现出血合并症者，一定要考虑血栓发生的风险。处理原则是寻找和逆转引起出血的原因(如溃疡病)，尝试减低抗凝强度。如机械瓣患者，伴有持续出血风险．应考虑减低INR至2.0～2.5；对于房颤伴持续出血风险者，考虑减低INR至1.5～2.0，或改为口服阿司匹林。大剂量维生素K1可导致停维生素K1后1周内华法林抵抗(无效)，如需要抗凝，此时可使用静脉肝素或皮下低分子肝素替代。已知维生索K1的副作用有面色潮红、心动过速、低血压、呼吸困难和出汗。维生紊K1不应肌注给药，静脉注射应注意毒性反应，速度应控制在1.0mg/min以内。由于维生素K1的半衰期短于华法林钠，有时需要重复应用，严重出血时维生素K1应和因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和X的浓缩物配合应用。对于血栓高危患者，应综合评估服药后获益(减少栓塞)和风险(严重出血)的比例，应当清楚的是，血栓栓塞和出血事件(脑出血除外)的重要性并不相同，轻、中度出血对患者造成的伤害总体上小于血栓栓塞。例如，可处理但又没有严重后果的消化道出血或者尿血与严重脑栓塞比较，显然后者的后果更为严重。对于华法林导致的出血，应考虑到停药和使用维生素K止血将加大血栓形成的风险，故应尽量采用机械压迫和外科方法止血，不但止血效果确切，还可在术后当日即恢复抗凝治疗。（1）仔细询问病史，全面查体和进行相应的物理检查与实验室检查，寻找和处理可引起出血的潜在高危因素。（2）按要求监测INR，根据INR调整用药剂量。（3）加强对医务人员用药和监测知识的培训，加强医护人员的责任心并提高服务水平，登记和定期随访每一个服药者，抗栓治疗最好在抗栓专业门诊，由专业医生统一治疗、管理和随访患者。（4）为患者提供有关用药和监测的手册，提供出血等不良反应的初步处理建议和患者与负责医生的通讯联系。（5）加强对患者及其家属的宣传教育，提高患者用药的依从性，避免药物的错服、误服和漏服。（6）详细告知患者用药的注意事项，在饮食或环境发生明显变化、生病(如腹泻)、服用或停用某种药物、旅行、出现意外伤害等情况下。应及时通知或咨询负责医生，并遵医嘱及时就诊。（7）教育患者在日常生活中注意避免外伤和其它引起出血的因素，如剃须引起皮肤切口等。（8）如出现严重出血并发症或者出血不易停止，应及时与自己的医生联系或者及时到医院就诊。