中国药典XXXX年版抗生素品种增

中国药典2010年版抗生素品种增修订概况一、概况:2010年版药典抗生素品种收载情况，见表：品种原料新增制剂新增总数新增β-内酰胺类头孢菌素类271148197530青霉素类与酶抑制剂203286489碳青酶烯类及单环β-内酰胺类212142大环内酯类132354486氨基糖苷类14251391四环素类61218利福霉素类178林可霉素类246酰胺醇类41115多肽类与肽类424284抗真菌类336抗肿瘤抗生素类6261123磷霉素类358其他抗生素347喹诺酮类123345468总计120242283934863二、2010年版药典抗生素类药标准增修订要点:1、鉴别项下尽可能应用专属性强的鉴别反应,如：光谱法：IR色谱法：HPLCTLC等，与钠、钾、盐酸盐、硫酸盐的鉴别反应.标准中鉴别反应HPLC与TLC二法并列。有利于基层检验机构的选择。2.新方法新技术进一步在标准中扩大应用。2.1应用HPLC-ELSD测定氨基糖苷类抗生素的组分，有关物质，特定杂质及含量的品种进一步增加。同时又用该方法测定硫酸盐（SO4）的含量。用HPLC-ELSD替代TLC检查有关物质与组分，可提高检测灵敏度。如:硫酸依替米星及制剂的有关物质,硫酸盐及含量测定。硫酸卡那霉素及制剂的有关物质卡B以及含量测定，硫酸庆大霉素及制剂的庆大霉素C组分及有关物质测定，硫酸小诺霉素及其制剂的组分测定。妥布霉素及制剂的有关物质测定等。2.2本版药典使用HPCE方法的品种有2个，其中一个为盐酸头孢吡肟中N-甲基吡咯烷的含量测定。3.本版药典抗生素类增修订有关物质项较多，β-内酰胺类抗生素127个品种中有116个品种采用HPLC测定有关物质。喹诺酮类46个品种就有40个品种用HPLC法测定有关物质。其他如:氯霉素类，大环内酯类，氨基糖苷类,利福平等均增修订了有关物质检查项。3.1对检查有关物质与含量测定的HPLC方法的系统适用性试验进行修改并完善。3.1.1在系统适用性试验中均规定了主峰与指定杂质峰的分离度，梯度洗脱时标明主峰的保留时间，使方法的可操作性强，保证了结果的准确性。3.1.2对杂质数多或多组分的、分离难度大的品种，中检所提供混合杂质对照品，多组分对照品及标准图谱.如阿莫西林、阿莫西林克拉维酸、氨苄西林、吉他霉素、乙酰螺旋霉素等。该混合对照品用于系统适用性试验，测得的色谱图应与标准图谱一致。便于操作，保证了方法的有效性。3.1.3由于系统适用性对照品及标准图谱的提供，确定各杂质峰的保留时间，有利于制剂的有关物质检查。可利用对照品溶液色谱图中杂质的保留时间，对特定杂质进行控制。3.1.4有关物质采用自身对照时，对本身纯度低于85%的品种，提出对自身对照溶液主峰进行校正。以免纯度较低品种采用自身对照法引起的结果偏高而影响正确性。4.β-内酰胺类抗生素的有关物质检查方法与国外药典基本一致，在分离度试验中根据实际情况进行修改，更有利方法的可操作性。有很多品种采用HPLC梯度洗脱法测定有关物质，如：头孢地尼，头孢唑林钠，拉氧头孢钠,阿莫西林及其复方制剂，氨苄西林等。5.喹诺酮类抗生素的有关物质检查，EP、BP、USP均采用TLC、HPLC两种方法进行控制。本版药典提出用HPLC在主峰洗脱后梯度洗脱的方法，将EP用TLC、HPLC两种方法检测的杂质在同一HPLC系统中检测.同时根据各杂质最大吸收波长的不同，用双波长检测，对照品外标法与加校正因子与不加校正因子自身对照法同时并列。杂质A用HPLC检测,灵敏度与正确性均优于TLC法。使该类品种标准的技术含量高于国外药典标准。6.四环素类统一了该品种有关物质与含量测定的HPLC法色谱条件，与2005年版方法比较有较大改进。检出的杂质与EP6.0规定的杂质有相关性。并根据国内产品实际情况，制定合理的限度。7.氨基糖苷类用HPLC-ELSD替代TLC检查有关物质与组分，提高检测灵敏度；同时可用该方法测定硫酸盐（SO4）的含量。8.红霉素类经对几种HPLC方法比较后，采用同一HPLC方法检查红霉素与其衍生物以及制剂中红霉素A、B、C及有关物质。有利于同类品种间质量的比较。9.有关物质含量采用多种计算方法，如：不加校正因子的自身对照法，加校正因子的自身对照法，杂质对照品外标法。根据各品种杂质的情况，在同一品种中可以同时应用2种或3种的计算方法。10.增加有机溶媒检查的品种较多。10.1部分品种采用标准加入法，该方法可提高检测灵敏度。10.2另由于生产工艺的不同，各生产厂使用的有机溶媒也不同，同一品种中可能有几十种的溶媒，为方便操作、经试验在标准中规定各溶剂的相对调整保留时间（RART），检查时可先做供试品，从供试品中检出的溶媒的RART与规定的RART比较，确定为何种溶媒时，再进行对照品测定，可减少工作量，大大降低检验成本，提高工作效率。11.为保证临床使用的安全有效，供注射用β-内酰胺抗生素，除检查有关物质外，增加高分子聚合物的检查。在原来21个品种基础上增加至42个品种.2005年版药典β-内酰胺类抗生素品种进行高分子杂质检查时，由于该方法的分析周期较长，本版药典对测定方法进一步完善，采用直径较细内径为1cm,长为30cm的玻璃柱作为色谱柱。使分析周期缩短至45-60分钟，为原来周期的1/3。2005年版药典方法色谱柱填充剂均为sephadexG10。本版药典增加球状蛋白亲水硅胶为色谱柱填充剂的高分子聚合物分析方法12.2005年版药典氨基糖苷类、大环内酯类的含量测定方法为微生物检定法的管碟法，本版药典增加微生物检定法浊度法，二法并列。13.更多的品种用细菌内毒素的检查替代热原检查。14.大容量注射液与眼用制剂增加渗透压摩尔浓度检查。15.眼用制剂增加防腐剂检查。16.标准中涉及的已知杂质，其化学命名均在标准最后列出，便于与国外药典的杂质比较。三、抗生素品种分类介绍下面将重点介绍β-内酰胺类、大环内酯类、氨基糖苷类、四环素类、酰胺醇类、利福霉素类、喹诺酮类、抗肿瘤类、肽类的抗生素在新版药典中的增修订的情况。1.β-内酰胺类抗生素本类抗生素包括：头孢菌素类、青霉素类、酶抑制剂类、碳青霉烯类与单环β-内酰胺类共127个品种，占抗生素品种的36.8%。1.1品种收载情况：表1.1头孢菌素类品种收载情况收载情况原料制剂总计2010年版药典收载品种274875新增品种111930头孢菌素类新增品种：原料：制剂：1.头孢尼西钠1.注射用头孢尼西钠2.头孢地嗪钠2.注射用头孢地嗪钠3.头孢唑肟钠3.注射用头孢唑肟钠4.头孢吡肟钠4.注射用头孢吡肟钠5.头孢西丁钠5.注射用头孢西丁钠6.头孢克肟6.头孢克肟片；7.头孢克肟胶囊；8.头孢克肟颗粒7.头孢丙烯9.头孢丙烯片；10.头孢丙烯干混悬剂8.拉氧头孢钠11.注射用拉氧头孢钠9.盐酸头孢他美酯12.盐酸头孢他美酯片；13.盐酸头孢他美干悬剂；14.盐酸头孢他美酯胶囊；15.盐酸头孢他美酯颗粒10.头孢孟多酯钠16.注射用头孢孟多酯钠11.头孢泊肟酯17.头孢泊肟酯片；18.头孢泊肟酯胶囊；19.头孢泊肟酯干混悬剂品种收载情况原料制剂总计青霉素类2010年版药典收载品种新增品种162286448酶抑制剂类2010年版药典收载品种新增品种4141碳青霉烯类2010年版药典收载品种新增品种112单环β-内酰胺类2010年版药典收载品种新增品种111122表1.2青霉素类，酶抑制剂，碳青霉烯类与单环β-内酰胺类品种收载情况青霉素类与酶抑制剂:新增品种：原料：制剂：1.阿洛西林钠1.注射用阿洛西林钠2.美洛西林钠2.注射用美洛西林钠3.他唑巴坦3.注射用哌拉西林钠他唑巴坦4.阿莫西林克拉维酸钾分散片；5.阿莫西林克拉维酸钾颗粒；6.阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂单环β-内酰胺类新增品种：原料：制剂：氨曲南注射用氨曲南1.22010年版药典本类抗生素药质量标准要点1.2.1性状本类药物均为半合成的头孢菌素及其制剂，原料药外观性状一般为白色至微黄色粉末或结晶性粉末。注射用粉针剂的外观性状与原料相同。1.2.2鉴别原料药与注射用粉针的鉴别均采用色谱法HPLC，光谱法IR以及钾、钠离子火焰反应，也有多个品种采用HPLC与TLC二法并列。少数品种有用UV鉴别。固体口服制剂一般用HPLC或HPLC与TLC作为鉴别，二法并列。少数有用UV法作为鉴别。1.2.3溶液的澄清度与颜色检查溶液的澄清度与颜色是控制β-内酰胺类注射用的原料药与制剂内在质量的一个重要指标。标准中大部分采用与标准管进行比浊和比色的目测法。本版药典有多个品种采用紫外-可见分光光度法在特定的波长处测定吸光度，控制溶液的颜色，如：头孢尼西钠、头孢噻肟钠。1.2.4有关物质1.2.4.1头孢菌素类药物原料27个品种均规定检查有关物质，制剂42个品种除6个品种颗粒与干混悬剂由于辅料干扰未规定检查有关物质外,其他品种均有有关物质检查。头孢菌素品种有关物质检查均采用HPLC法，除头孢西丁钠以苯基键合硅胶为填充剂外；其他均以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，反相色谱，紫外检测。其中有头孢地尼、头孢克洛、头孢唑啉钠、头孢西丁钠、头孢克肟、头孢噻肟钠、头孢噻吩钠、拉氧头孢钠、头孢呋辛钠、头孢丙烯、头孢氨苄、头孢羟氨苄及其制剂共29个品种用HPLC法梯度洗脱。表1.3头孢菌素的有关物质检查总数有关物质HPLC梯度洗脱原料272712制剂4236171.2.4.2青霉素类、酶抑制剂、碳青霉烯类与单环β-内酰胺类原料22个品种均规定检查有关物质，制剂25个品种除5个品种片，颗粒与干混悬剂等由于辅料干扰未规定检查有关物质外,其他品种均有有关物质检查。有关物质检查均采用HPLC法，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，反相色谱，紫外检测。其中有阿莫西林、阿莫西林钠、青霉素钠(钾)、青霉素V钾、氨苄西林、氨苄西林钠、氨曲南等原料及其制剂共27个品种采用梯度洗脱方法。总数有关物质HPLC梯度洗脱原料202011制剂282315表1.5碳青霉烯类与单环β-内酰胺类有关物质检查总数有关物质HPLC梯度洗脱原料221制剂221表1.4青霉素类与酶抑制剂有关物质检查1.2.4.3采用梯度洗脱时，由于不同色谱柱的行为略有差异，故在系统适用性试验中，应规定主峰的出峰时间，主峰与已知杂质的分离度等要求。如：头孢地尼规定:主成分头孢地尼峰保留时间约为22分钟，E-异构体峰保留时间约为头孢地尼峰保留时间的1.5倍，理论板数按头孢地尼峰计算不低于7000，头孢地尼峰与其相对保留时间0.95和1.1处杂质峰的分离度均应不小于1.0。如：头孢丙烯规定：头孢丙烯(Z)异构体峰的保留时间约为23～30分钟，头孢丙烯（E）异构体峰的保留时间约为30～40分钟，理论板数按头孢丙烯（Z）异构体峰计算应不小于10000，头孢丙烯（Z）异构体峰与相邻杂质峰间的分离度应符合要求。如：头孢克洛规定:头孢克洛峰的保留时间约为23分钟，头孢克洛峰与头孢克洛δ-3-异构体峰的分离度应不小于2.0，头孢克洛峰的拖尾因子应小于1.2。1.2.4.4由于梯度洗脱基线噪音相对较大，故规定供试品溶液色谱图中小于对照溶液主峰面积0.05倍或0.1倍的峰可忽略不计。以免基线噪音影响结果正确性。1.2.4.5有关物质测定结果计算可分为三种方法：(1).不加校正因子的自身对照法；(2).加校正因子的自身对照法；(3).已知杂质对照品外标法。用杂质对照品外标法计算已知杂质的含量,用加校正因子与不加校正因子的自身对照法计算已知杂质和未知杂质的含量和杂质的总量。有关物质包括已知杂质与未知杂质，故在方法中可分别规定用杂质对照品外标法、加校正因子与不加校正因子的自身对照法计算。如：头孢他啶中吡啶与头孢拉定中头孢氨苄均采用杂质对照品外标法。头孢拉定、头孢氨苄、头孢羟氨苄中7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸（7-ADCA）及头孢哌酮钠中杂质A等均采用杂质对照