肿瘤免疫2015

肿瘤免疫TumorImmunology多少美丽的生命、精彩的人生因肿瘤而戛然而止•世界卫生组织统计（WHO）全世界恶性肿瘤每年发病1,100多万人，病死800多万人新中国成立初期，恶性肿瘤仅占死因的第9-10位，到20世纪70年代上升到第3位。据国家卫生资料统计，近年来我国城市居民恶性肿瘤占死亡原因的第1位•肿瘤免疫的概念起源于本世纪初。1909年Ehrlich首先提出，免疫系统不仅负责防御微生物侵犯，而且能从肌体内清除改变了的宿主成分肿瘤与免疫相关的证据•肿瘤内有淋巴细胞浸润的病人预后较好；•肿瘤病人体内可检测到相关的抗体或T细胞；•免疫缺陷或长期使用免疫抑制剂者其肿瘤的发生率明显增高；•有的肿瘤能自行消退；•老年时期肿瘤发生率较高；•带瘤动物能排斥移至另一部位的相同肿瘤。•肿瘤免疫学（tumorImmunology）是研究肿瘤抗原的种类和性质、机体对肿瘤的免疫监视和免疫应答以及肿瘤的免疫逃逸的方式和机制、肿瘤的免疫诊断和免疫防治的科学•20世纪最初几十年，猜想有肿瘤抗原存在；•50年代，发现肿瘤特异性移植抗原以及机体免疫反应具有抗肿瘤作用；•60年代，大量的体外实验证明，肿瘤患者的淋巴细胞，巨噬细胞和特异性抗体等均有抗肿瘤效应；•70年代，单克隆抗体的问世,推动了肿瘤免疫诊断技术和肿瘤免疫治疗的发展；•80年代以后，认识肿瘤抗原的性质及MHC分子、T细胞、树突状细胞等在肿瘤免疫应答中的作用。•第一节肿瘤抗原•第二节肿瘤免疫的效应机制•第三节肿瘤的免疫逃逸机制•第四节肿瘤的免疫诊断•第五节肿瘤的免疫治疗及预防肿瘤免疫第一节肿瘤抗原肿瘤抗原指细胞癌变过程中出现的新抗原、肿瘤细胞异常或过度表达的抗原物质的总称。肿瘤抗原能诱导机体产生抗肿瘤免疫应答，是肿瘤免疫诊断和免疫防治的分子基础。肿瘤抗原的分类和特征（一）根据肿瘤抗原特异性分类1.肿瘤特异性抗原（tumorspecificantigen,TSA）2.肿瘤相关抗原（tumor-associatedantigen,TAA）肿瘤特异性抗原（TSA）•肿瘤特异性抗原(tumorspecificantigen,TSA)指肿瘤细胞特有的或只存在于某种肿瘤细胞而不存在于正常细胞的新抗原。（又称为uniquetumorantigen）TSA可存在于不同个体同一组织类型的肿瘤（如黑色素瘤特异性抗原），也可为不同组织学类型的肿瘤所共有（如突变的ras癌基因产物存在于消化道、肺癌等）。TSA也称为tumorspecifictransplantationantigen（TSTA），tumorrejectionantigen（TRA）抗肿瘤能力可通过CD8+T细胞过继转移给同系小鼠肿瘤特异性抗原的发现和证实人TSA的发现与鉴定肿瘤相关抗原（TAA）•TAA在肿瘤细胞表面主要为糖蛋白或糖脂成分，在正常细胞上有微量表达，但在肿瘤细胞表达明显↑不是肿瘤细胞所特有的成分。•如胚胎抗原、分化抗原和过度表达的癌基因产物等均属TAA。•甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）•癌胚抗原（carcinoembryonicantigen，CEA）两种主要的肿瘤胚胎抗原胚胎抗原的临床意义：可用于某些肿瘤的免疫学诊断，也可作为免疫学治疗的靶抗原。•1）甲胎蛋白（alpha-fetoprotein,AFP）：在胚胎期AFP为胚胎血清中的正常成分•出生后AFP消失•原发性肝癌：肝细胞合成大量AFP，血清中AFP↑•AFP是肝硬化和肝癌诊断、普查、疗效观察、复发的指标甲胎蛋白（AFP）甲胎蛋白（AFP）•AFP1963年卵黄囊和肝细胞合成妊娠100天高峰出生后下降几个月-1年内降至正常水平•参考值20ng/ml（RIA法）•临床意义：（1）原发肝癌80%AFP400ng/ml原发肝癌近20%AFP正常（2）病毒性肝炎、肝硬化绝大部分AFP400ng/ml•2）癌胚抗原（Carcinoembryonicantigen,CEA)•镶嵌于细胞膜的180KD糖蛋白，是Ig超家族成员，结肠、直肠、食道、胃、肝、胰等处肿瘤发生时，可检出CEA，可辅助诊断，但特异性不高。癌胚抗原（CEA）癌胚抗原（CEA）•CEA1965年结肠癌血清中发现具有人类胚胎抗原特性的酸性糖蛋白最初被认为是结/直肠癌的特异性肿瘤标志物CEA在消化道外的肿瘤：肺癌、乳腺癌、甲状腺癌、胰腺癌等也存在。•参考值：15ng/ml（RIA法）•3）胚胎性硫糖蛋白抗原（Fetalsulphoglycoproteinantigen,FSA）含硫的酸性糖蛋白1969年•胃癌—96%胃溃疡—14%胃炎—9.4%根据肿瘤发生情况和原因的分类•化学致癌剂或物理辐射诱发肿瘤的特点是：免疫原性较弱、高度异质性。•同一种化学致癌剂或物理辐射诱发的肿瘤，在不同种系、同种系的不同个体、甚至同一个体的不同部位，其肿瘤抗原特异性和免疫原性各异。由于不同或相同理化因素诱导的肿瘤抗原间很少有交叉成分，难以进行免疫学诊断和治疗。理化因素诱发的肿瘤抗原•能诱发肿瘤的病毒主要包括DNA病毒和RNA病毒，尤其是逆转录病毒。•由同一病毒诱发的不同类型的肿瘤均表达相同的肿瘤抗原，具有病毒特异性，且具有较强的免疫原性。该抗原是由病毒基因编码的又不同于病毒本身的抗原，称之为病毒肿瘤相关抗原。病毒诱发的肿瘤抗原病毒诱导的抗原——特异性自发性肿瘤抗原•自发性肿瘤是指一些无明确诱发因素的肿瘤，人类大部分肿瘤属于此类。免疫原性比理化因素、病毒引起的肿瘤弱。•自发性肿瘤表达的抗原大部分可能为突变基因的产物，包括癌基因（如Ras等）、抑癌基因（如p53等）的突变产物以及融合蛋白（如bcl-abl等）。•某些自发性肿瘤抗原是由“沉默基因（silentgene）”在细胞恶变时表达（如黑色素瘤抗原melanomaantigen,MAGE1～MAGE-12等）。第二节机体抗肿瘤免疫效应机制免疫监视学说：机体免疫系统能识别并特异地杀伤突变细胞，使突变细胞在未形成肿瘤之前即被清除，但当机体免疫监视功能不能清除突变细胞时，则可形成肿瘤。机体对肿瘤的免疫应答•免疫原性强的肿瘤,以特异性免疫为主细胞免疫占主导地位体液免疫起协同作用（增强抗体）•免疫原性弱的肿瘤,以非特异性免疫为主机体对肿瘤的免疫应答抗肿瘤免疫效应机制•细胞免疫–T细胞（Th1、CTL)•体液免疫–CDC（补体依赖的细胞毒作用）；ADCC；调理作用；抗体抑制肿瘤细胞增殖•非特异性免疫应答–NK细胞；γδT细胞和巨噬细胞1、CD8+T细胞是肿瘤特异性免疫的主要细胞通过释放穿孔素、颗粒酶；Fas-FasL途径，或通过TNF途径促使靶细胞死亡，发挥机体免疫监视的作用。2、CD4+T细胞通过释放细胞因子（IL-2、TNF，IFN-γ）发挥抗肿瘤作用3、γδT细胞非MHC限制性----CD1---糖链和脂链杀伤肿瘤细胞机制与CTL和NK细胞相似，通过释放穿孔素、颗粒酶；Fas-FasL途径等途径非特异性杀伤靶细胞。•多属CD4-CD8-，少数CD8+•占外周血淋巴细胞的1%~10%，粘膜组织含量达20%~50%，在实体肿瘤组织中发现（TIL）4、活化的NKT细胞NKT细胞可由IL-12活化，对多种肿瘤细胞系和自体肿瘤组织具有明显的细胞毒活性，直接杀伤肿瘤细胞。还可通过分泌细胞因子，调节NK细胞活性。•表达TCR-CD3，具有T细胞特征•表达CD56和抑制性受体，具有NK细胞特征•CD1限制性糖链、脂链•主要分布于骨髓、肝、胸腺、脾。多属CD4-CD8-。5、NK细胞表面标志:CD3-(TCR-)、mIg-(BCR-)、CD56+、CD16+淋巴样(CD2+、CD8+[10~80%]）(CD16——FcγRIII）——ADCCNK细胞的主要生物学功能：①直接杀伤肿瘤和病毒感染的细胞②分泌IFN-γ和TNF-β，产生免疫调节作用。5、NK细胞NK细胞通过KAR和KIR的作用直接杀伤肿瘤细胞，非MHC限制性细胞因子（IL-2、IFNγ、α、β）活化NK杀瘤活性6、巨噬细胞在肿瘤免疫中具有抗原提呈作用，也是溶解肿瘤细胞的效应细胞。活化的巨噬细胞与肿瘤细胞的结合可触发细胞毒活性，活性介质主要有细胞溶解蛋白酶、TNF-α及其相关的因子、IFN-α和IFN-γ、IL-1，H2O2，NO等。7、淋巴因子激活的杀伤细胞（Lymphokine-activatedkillercell,LAK)对肿瘤细胞的杀伤是非特异性的，分为NK-LAK（由NK细胞衍生而来，无MHC限制性）和T-LAK(由T细胞衍生而来，具有MHC限制性）。8、肿瘤浸润的淋巴细胞（tumor-infiltratinglymphocyte,TIL)TIL绝大多数是T细胞，具有肿瘤抗原特异性和MHC限制性。LAK和TIL是在IL-2诱导下产生，具有广谱的抗肿瘤作用回输机体与IL-2联合应用效果较好9、中性粒细胞活化可抑制肿瘤细胞的增殖•通过释放活性氧成分、细胞因子（TNF、IL-1等）白三烯等物质发挥抑制肿瘤作用。10、体液免疫在肿瘤免疫中具有双重作用antibody-dependentcellmediatedcytotoxicity，ADCCcomplementdependentcytotoxicity，CDC免疫调理作用抗体封闭肿瘤细胞表面的某些受体，而抑制肿瘤生长.在某些情况下，抗体可通过封闭肿瘤细胞表面的某些受体而影响特异性细胞对肿瘤的识别与攻击，有利于肿瘤细胞的继续生长机体对肿瘤的免疫应答固有免疫应答(免疫原性弱的肿瘤）NK细胞：ADCC、通过膜表面受体直接识别和杀伤肿瘤细胞巨噬细胞：调理作用、释放细胞因子、氧依赖途径的杀伤作用γδT细胞：释放细胞因子（CD4+T）、细胞毒效应（CD8+T）适应性免疫应答（免疫原性强的肿瘤）体液免疫细胞免疫CDCADCC调理作用CD8+CTLCD4+Th1、结合肿瘤抗原，杀伤肿瘤细胞2、分泌细胞因子1、辅助诱导和激活CTL、B细胞、NK、巨噬细胞2、分泌细胞因子：如IL-2，IFN-γ，TFN-β等3、少数具有杀瘤作用第三节肿瘤免疫逃逸机制肿瘤细胞的免疫逃逸机制尽管机体内具有一系列的免疫监视机制，但仍难以组织肿瘤的发生和发展，因为肿瘤细胞也可以通过多种机制逃避机体的免疫攻击。1.肿瘤细胞缺乏激发机体免疫系统所必需的成份。2.肿瘤细胞的特殊性和异常免疫应当3.免疫抑制作用。1.肿瘤的抗原性弱及抗原调变大多数肿瘤的免疫原性很弱，不能诱发有效的抗肿瘤免疫应答。另外，宿主对肿瘤抗原的免疫应答导致肿瘤细胞表面抗原减少或丢失，从而肿瘤细胞不被免疫系统识别，得以逃避宿主的免疫攻击，这种现象称为“抗原调变”（AntigenModulation)肿瘤细胞缺乏激发机体免疫系统所必需的成份。2.MHC分子表达异常在多数肿瘤中，MHC-I类分子表达明显减少或丢失，致使CTL对肿瘤细胞上的抗原不能识别，从而肿瘤细胞得以逃避宿主的免疫攻击。特别是那些维持某种肿瘤恶性表型肿瘤特异抗原。肿瘤细胞缺乏激发机体免疫系统所必需的成份。3.肿瘤细胞表面“抗原覆盖”或被封闭血清中的“封闭抗体”封闭抗原表位高水平的唾液粘多糖或肿瘤激活的凝聚系统可溶性肿瘤抗原与抗体结合阻碍抗体介导的杀伤肿瘤细胞缺乏激发机体免疫系统所必需的成份。4肿瘤抗原的加工、提呈发生障碍LMP、TAP表达↓：肿瘤抗原加工下调肿瘤细胞缺乏激发机体免疫系统所必需的成份。4.粘附分子及协同刺激分子缺乏粘附分子在肿瘤逃逸免疫攻击方面亦具有一定的作用。如某些粘附分子表达异常可使肿瘤细胞逃避T细胞的免疫监视。肿瘤细胞缺乏激发机体免疫系统所必需的成份。机体免疫系统肿瘤细胞的特殊性与异常免疫应答肿瘤细胞1.肿瘤细胞漏逸（sneakingthrough）:在肿瘤生长的早期，由于肿瘤细胞量少，不足以刺激机体免疫系统产生足够的免疫应答。待肿瘤生长至一定程度，形成瘤细胞集团时，肿瘤抗原编码基因又发生突变，可干扰免疫识别过程，使肿瘤细胞得以漏逸，这种现象称为肿瘤细胞的逃逸或漏逸。免疫刺激（immunostimulation）:少量肿瘤细胞不能引起免疫应答，反而刺激瘤