肿瘤免疫学

肿瘤免疫学肿瘤免疫学肿瘤免疫学（tumorImmunology）是利用免疫学的理论和方法，研究肿瘤的抗原性、机体的免疫功能与肿瘤发生、发展的相互关系，机体对肿瘤的免疫应答及其抗肿瘤免疫的机制、肿瘤的免疫诊断和免疫防治的科学，即研究肿瘤的发病机制、预防、诊断和治疗的科学，它是免疫学的分支学科之一。概述生物细胞在正常分裂增殖过程中具有一定的变异率，但突变的细胞不一定是恶变细胞，由恶变细胞形成的肿瘤是细胞分裂和分化障碍造成的结果。这些恶变细胞与原正常细胞有很多不同点（如伴有新的抗原），因而可引起机体的免疫应答。机体对肿瘤的免疫应答包括免疫监视（immunesurveillance）和免疫排斥。肿瘤免疫是机体在肿瘤抗原刺激以前对肿瘤具备的非特异性免疫和在刺激以后产生的特异性免疫的总和。研究简史早在20世纪初就曾有人设想肿瘤细胞可能存在着与正常组织不同的抗原成分，通过检测这种抗原成分或用这种抗原成分诱导机体的抗肿瘤免疫应答，可以达到诊断和治疗肿瘤的目的，但这方面研究在以后的几十年中没有取得明显的进展。直到20世纪50年代，由于发现了肿瘤特异移植抗原以及机体免疫反应具有抗肿瘤作用，免疫学在肿瘤的诊断和治疗上的应用才引起了重视。20世纪60年代以后，大量的体外实验证明，肿瘤患者的淋巴细胞、巨噬细胞和细胞毒抗体等均有抗肿瘤效应。20世纪60年代末提出了免疫监视的概念，为肿瘤免疫学理论体系的建立打下了基础。20世纪70年代单克隆抗体的问世，推动了肿瘤免疫诊断技术和肿瘤免疫治疗的发展，特别是20世纪80年代中后期，随着分子生物学和免疫学的迅速发展和交叉渗透，对肿瘤抗原的性质及其呈递过程，抗体的抗肿瘤免疫机制等有了新的认识，推动了肿瘤免疫的发展同时也促进了肿瘤免疫诊断与治疗的应用。肿瘤抗原肿瘤细胞既有与同类正常细胞相同的表面抗原（如移植抗原），也有与同类正常细胞不同的肿瘤特异性抗原。对肿瘤抗原的研究已证明：①同一种病毒所诱发的恶变细胞，不论在什么种类的动物身上，也不论发生的肿瘤属于什么性质，所获得新抗原的抗原决定簇是一致的。即抗原性是由病毒决定的；②同一化学物质所诱发的各种肿瘤，无论其组织学外观如何相似，不同型细胞的抗原性是不相同的；③从同一组织类型衍化来的肿瘤常具有在胚胎细胞中也存在的共同分化抗原（又称肿瘤胚胎抗原），如肝癌的甲胎蛋白和肠癌的癌胚抗原；④细胞表面的抗原在细胞分裂时可以改变，在某些情况下，肿瘤胚胎抗原仅仅代表与有丝分裂有关的因子；⑤各种肿瘤的抗原性有很大差别。一般说来，体内自发性肿瘤的抗原性较弱，而化学致癌物质诱发的肿瘤抗原性强弱居中，病毒在体内诱发的实验性肿瘤的抗原性较强。对肿瘤的免疫应答对肿瘤的免疫应答编辑在实验动物中，肿瘤抗原能引起多种免疫应答，包括能抵抗肿瘤的生长。循环抗体能对游离状态的肿瘤细胞发生作用，细胞免疫则对实体肿瘤细胞发生作用。人们常用微量培养法检测白细胞抑制肿瘤细胞生长的能力（如进行集落抑制试验、微量细胞毒试验等）。免疫缺陷（尤其是细胞免疫缺陷）患者的肿瘤发病率远远高于正常人。接受器官移植的病人发生恶性肿瘤的机会较多，这是由于免疫抑制剂的应用，虽然延长了移植物的存活，但也降低了机体的免疫功能。免疫缺陷和因接受器官移植而应用免疫抑制剂的患者所发生的恶性肿瘤主要是上皮癌、淋巴瘤和白血病。机体对肿瘤的免疫应答相当复杂，有待积累更多的资料才能得出确切的结论。另一方面，肿瘤可能有某些机制与具有损伤肿瘤的免疫系统相互作用，使其得以存留发展。机制①逃逸：少量肿瘤细胞不易引起机体致敏，等到机体建立免疫应答时，已经不易杀伤肿瘤细胞了；②抗原调变：肿瘤细胞表面的抗原性改变，以逃避宿主免疫系统的作用；③肿瘤引起免疫抑制：肿瘤细胞刚出现时，抗原量少而弱，持续刺激宿主则能诱发免疫耐受性，使宿主失去对肿瘤的免疫应答能力；④封闭因子引起免疫促进作用：封闭因子包括封闭抗体、过多的游离抗原和抗原。抗体复合物，机体对肿瘤可产生细胞毒性抗体和封闭抗体。细胞毒性抗体可与补体或K细胞协同杀死和溶解肿瘤细胞。但是，肿瘤细胞脱落抗原而与这些抗体结合，就可阻止这些抗体的细胞毒作用。封闭抗体与肿瘤细胞结合，不但于肿瘤无害，反而阻止了致敏淋巴细胞和细胞毒性抗体对肿瘤细胞的杀伤作用。肿瘤的免疫诊断编辑肿瘤的免疫诊断包括三个方面：检查肿瘤标记物质、检查特异性抗体和检查细胞免疫状态。肿瘤的免疫诊断检查肿瘤标记物质肿瘤标记物质是指肿瘤细胞代谢过程中所产生的大分子物质，包括肿瘤特异性抗原和肿瘤相关的抗原（如癌胚抗原），一般可以从血或尿中检测。常见的标记物质有肝癌的甲胎蛋白，结肠癌、胰腺癌等的癌胚抗原，绒毛膜癌等的绒毛膜促性腺激素。就特异性而言，以甲胎蛋白作为对肝癌的诊断标记比较令人满意。以癌胚抗原作为对结肠癌的诊断标记，特异性是不够的，但是作为预后指标可以较早地预示复发。检查特异性抗体检测肿瘤特异性抗体的方法尚不完善，特异性也未确定。检查细胞免疫状态由于肿瘤免疫以细胞免疫为主，因此，人们采用皮肤试验、巨噬细胞移动抑制试验、T细胞或其亚群的检测来判断患者的预后。关于特异性抗体和特异性细胞免疫的检测，主要问题是至今还没有找到纯肿瘤特异性抗原，因此，在肿瘤免疫研究中，当前亟待解决的问题是肿瘤抗原的提纯，而单克隆抗体研究的进展已为此提供了有利条件。肿瘤的免疫治疗免疫治疗只能作为辅助手段，在特异性免疫治疗中，可利用经电离射线或抗癌药物等处理过的自体瘤苗、异体瘤苗、人胚匀浆以及与异种蛋白结合的强化抗原性瘤苗。在特异性被动免疫治疗中，可采取抗肿瘤血清被动免疫治疗和抗癌药与抗体联结的免疫化疗，也可采取免疫组织、细胞或活性物质（如骨髓、白细胞、转移因子、免疫核糖核酸等）的辅助治疗。此外，也可使用卡介苗、短小棒状杆菌、细菌内毒素、褐藻酸钠、植物血凝素、二硝基氯苯等免疫刺激剂，提高机体的细胞免疫功能。21世纪肿瘤免疫学面临的挑战与展望一、面临的挑战1.人类肿瘤的抗原性问题还远未解决关于人类肿瘤抗原首先是在恶性黑色素瘤(黑瘤)上确立的(VanderBruggen等，1991)。目前，CD＋8T细胞识别的多种黑瘤抗原(肽)已被确定；但MHC-Ⅱ类分子限制性CD＋4T细胞识别的黑瘤抗原其分离方法尚未完全确立，抗原本身还不清楚；至于黑瘤以外的癌，即使背景与黑瘤相似的肾癌，其肿瘤排斥抗原(TRA)研究的进展与黑瘤的相去甚远，而特异性识别肿瘤抗原的CTL克隆迄未建成。看来，不能企图用同一模式和方法来解决人类不同肿瘤、各式各样的肿瘤抗原问题。迄今被确定的人类肿瘤抗原多为肿瘤相关抗原(TAA)；而由基因突变、染色体畸变等产生的真正的肿瘤特异性抗原(TSA)，为数并不多，因此关于人类肿瘤的抗原性问题只能说有所突破，对大多数历来被认为免疫原性低或无的人类肿瘤来说其TRA，仍处于未明、待定的景况。2.机体对肿瘤的免疫应答形式多样，效应各异，其细胞分子机制亟待搞清事实上机体对肿瘤的免疫应答涉及整个免疫系统、多细胞系的相互作用(协同或制约)；即使以T细胞应答来说，TCR对肿瘤抗原就可能产生免疫应答、无能及凋亡，从免疫识别、激活到免疫耐受或免疫偏斜(immunedeviation)，导致肿瘤排斥或发展的不同效应。这与抗原的分子特点、抗原剂量、与免疫识别和信息传递有关的各种免疫膜分子的结构、功能，不同的信号转导途径以及复杂的信号转导网络等有关，许多还有待深入到基因水平进行研究分析。3.免疫监视学说的普遍意义有待证实，肿瘤的免疫逃逸机制尚未完全阐明免疫监视学说一直被视为肿瘤免疫学的基本理论之一。但是，迄今还没有直接证据表明T细胞在消灭体内有可能发展成恶性肿瘤的细胞中起关键的作用；相反，在T细胞缺陷的裸鼠中其自发瘤的发生率很低，人类先天性免疫缺陷综合症及后天免疫抑制剂治疗者中，大多数常见肿瘤的发生率也并不增高，因此对免疫监视作用在体内是否存在也不无怀疑，至少该假说的普遍意义尚有待证实。有关免疫逃逸的机制许多还不清楚，近年，癌症患者的“免疫功能障碍”(immunedysfunction)受到重视。它起初是抗原特异性的，随肿瘤的演进而波及全身，包括特异性和非特异性变化，涉及不同的机制：诸如(1)信号转导分子(TCRζ链、p56lck及NF-κBp65)改变；(2)由于对沉默抗原/表位(silentantigen/epitope)的免疫无知(immunologicalignorance)，不能诱导CTL应答或阻碍其对肿瘤细胞的识别与杀伤；(3)TILs功能障碍。特别是肿瘤细胞表达的FasL可以诱导Fas＋TILs的凋亡；这已不仅是一种肿瘤免疫逃逸而且是一种反击(counterattack)机制，而如何“解除肿瘤进行反击的武装”也就成了肿瘤免疫的一个新领域。4.肿瘤的免疫诊断进展不快，免疫治疗基本上尚属辅助疗法，大多数还处于实验研究和临床试验阶段尽管随着杂交瘤、单抗及FCM等相关技术的发展，用特异性单抗(如CD系列、CA系列的单抗等)对肿瘤细胞表面与细胞内相关标志进行检测有助于对某些肿瘤的免疫诊断；但是由于从体液免疫入手研究人类肿瘤在抗原及抗瘤免疫应答总的收效不大，肿瘤免疫诊断进展不快，迄今还不能认为有超过AFP那样具有划时代意义的新突破。随着生物技术的发展，肿瘤免疫治疗已扩展为生物治疗；80年代以来，提出的淋巴因子/细胞因子技术、免疫细胞继承性输注技术、单抗及其偶联物技术、肿瘤疫苗技术和基因治疗五大生疗技术反映出肿瘤免疫学、肿瘤治疗学的热点和有关前沿；但从总体上看，肿瘤免疫/生物治疗目前尚处于实验和临床试验阶段，大多数还是一种辅助性抗癌疗法，要发展成为一类成熟的、常规抗癌疗法，还是任重而道远的。