肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识及研究进展 上传

肿瘤化疗所致血小板减少症（CIT）诊疗中国专家共识及研究进展讨论内容CIT的诊断和分级CIT的治疗CIT的预防肿瘤化疗所致血小板减少症（CIT）CIT（Chemotherapy-inducedthrombocytopenia）是指抗肿瘤化疗药物对骨髓产生抑制作用，尤其是对巨核细胞产生抑制作用，导致的外周血中血小板100×109／LCIT常导致化疗减量或延期或终止CIT影响肿瘤的疗效，生存期和生活质量通常在化疗后3至14天出现CIT的出现及下降幅度和所用的化疗药物、剂量、是否联合用药以及患者的个体差异和化疗次数有关ShippMAetal.JClinOncol.1995;13:2916-2923KabgerCjetal.SeminOncol.1999;26:12-18不同的化疗方案导致不同程度的CIT一个47,159例美国癌症门诊患者历时7年（2000-2007年）的流行病学调查乳腺癌（19.5％），非小细胞肺癌（14.9％），肠癌（11.9％），卵巢癌（3.1％），和头颈部癌（2.5％）包括铂类、蒽环类、吉西他滨、紫杉类为基础的化疗方案共统计75,243个化疗方案周期血小板减少定义为血小板计数150×109/L1级（75.0-150.0×109/L）,2级（50.0-75.0×109/L）3级（25.0-50.0×109/L），4级（PLT＜25.0×109/L）ClinicalTherapeutics/Volume31,ThemeIssue,2009ClinicalTherapeutics/Volume31,ThemeIssue,2009ClinicalTherapeutics/Volume31,ThemeIssue,2009ClinicalTherapeutics/Volume31,ThemeIssue,2009ClinicalTherapeutics/Volume31,ThemeIssue,2009本研究CIT发生率高于国内的可能原因有•国外化疗方案剂量更大；跟踪更严密（CIT发生常在第一次出院后，第二次入院前）•可能与人种有关CIT发生率与程度随化疗周期数上升本研究320例随着化疗周期数累加，血小板减少发生率逐渐增加Bassametal.AsianPacificJournalofCancerPrevention,Vol12,2011:2841-2845.HoekmanKetal..JNatlCancerInst1991;83:1546-1553血小板减少影响患者肿瘤治疗及预后血小板减少可导致出血，推迟化疗或减低剂量减少化疗剂量可影响患者生存EltingLS,etal.JClinOncol.2001Feb15;19(4):1137-46.BonadonnaG,etal.NEnglJMed.1995Apr6;332(14):901-6.609例实体瘤和淋巴瘤患者进行化疗，其中1262个化疗周期出现了血小板减少.386例进行乳房切除的乳腺癌患者，随机分为放疗后无化疗组和辅助化疗组，其中辅助化疗组207例采用环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶（CMF）方案，中位随访19.4年CIT导致出血风险增加PLT低于50×109/L时可引起皮肤或粘膜出血，不能承受手术治疗和侵袭性操作检查PLT低于20×109/L有自发出血的高危险性（器官出血和脑出血）PLT低于10×109/L有自发出血的极高危险性（器官出血和脑出血）ClinOncol.2001Feb15;19(4):1137-46.CIT的诊断标准血小板计数100×109/L发病前有确切应用某种能引起血小板减少的化疗药物停药后血小板减少症状减轻或血小板计数恢复正常排除其他可导致血小板减少症的原因（血液病或非化疗药物）伴或不伴出血倾向重新使用该化疗药后再次出现血小板减少症共识一：CIT的诊断与评估分级PLT100×109/L病情评估血小板减少严重程度Ⅰ度(PLT＞75.0×109/L)Ⅱ度(50.0-75.0×109/L)Ⅲ度(25.0-50.0×109/L)Ⅳ度(PLT＜25.0×109/L)Ⅴ度死亡出血严重程度有出血症状无出血症状血液学检查非化疗所致血小板减少化疗所致血小板减少症专家共识2根据病因进行治疗CIT的治疗输注血小板促进血小板生长的药物–重组人白细胞介素11（rhIL-11）–重组人促血小板生成素（rhTPO）–TPO受体激动剂：罗米司汀(Romiplostim)和艾曲波帕(Ehmmbopag)国内未上市输注血小板快速有效的增加血小板减少出血发病率降低大出血死亡率SchifferCA,etal.JClinOncol.2001;19:1519-38中华人民共和国卫生部..中国临床医生.2001,29(3):29-30王芳..内科急危重症杂志.2008.14(2):109-112我国卫生部2001年发布的《内科输血指南》中规定血小板计数＞50×109/L一般不需输注血小板10-50×109/L根据临床出血情况决定，可考虑输注血小板计数＜10×109/L应立即输血小板防止出血CIT预防性输注阈值2001年ASCO和ASH血小板输注指南：PLT10x109/L血小板输注带来的问题但增加血源性感染风险：艾滋、丙肝反复输注易致无效输注有输注后免疫反应重组人白细胞介素11的疗效与安全性rhIL-11在大肠杆菌中通过DNA重组方法产生可刺激巨核细胞、粒-巨噬细胞、红细胞的成熟分化在rhIL-11作用下，体内发育成熟的巨核细胞在超微结构上是正常的，形成血小板在形态、功能和寿命方面也与正常血小板相同可减少重度血小板减少症的发生，缩短其持续时间lL-11的用药方法推荐剂量为25～50ug/kg，皮下注射，1次/d，至少连用7～10d至化疗抑制作用消失并血小板≥100×109/L或至血小板较用药前升高50×109/L以上时停药在下一周期化疗开始前2d及化疗中不得用药对于不符合血小板输注指征的血小板减少患者，实体瘤患者应在血小板25×109／L～75X109／L时（II~VI级）应用rhlL-11有白细胞减少症的患者必要时可合并rhG-CSFlL-11常见的副作用轻度的可逆性贫血：其发生与液体储留产生的血液稀释有关水肿：约占20%心律失常：约占15%肾功能不全者减量老年人，尤其有心脏病史者慎用ONS指南重点提示心脏病史的患者慎用rhIL-11ONS：OncologyNursingSociety，美国肿瘤护理学会ChemotherapyandBiotherapyGuidelinesandRecommendationsforPractice(3rdEdition)ONS指南重点提示对于既往有液体潴留、充血性心功能衰竭、房颤或冠状动脉疾病史的患者使用rhIL-11应慎重；具有上述症状风险的患者，如老年或使用大剂量蒽环类药物预处理的患者应小心监测。IL-11与心律不齐和肺水肿等心血管事件相关，已有心脏停搏的报道，房颤患者使用应谨慎，只有考虑患者的潜在风险和预期获益后才可使用FDA提示心脏病史的患者慎用rhIL-11重组人血小板生成素(rhTPO)三生特比澳于2005年成功上市是全球首家上市的rhTPO中国人拥有独立知识产权rhTPO的作用特点TPO在体内外均可刺激巨核细胞系的增殖和分化，调控血小板生成各阶段血小板生成的特异性调控因子，特异性升高血小板国外：TPO降低凋亡率，提高存活率MEGAKARYOCYTES,ImmaturemegakaryocytesundergoapoptosisintheabsenceofthrombopoietinExperimentalHematology27(1999)131–138使用TPO不使用TPO，巨核细胞存活率随着培养时间推移显著下降。使用TPO，巨核细胞存活率随着培养时间显著上升。不使用TPO，巨核细胞凋亡率随着培养时间推移明显上升。使用TPO，巨核细胞凋亡率随着培养时间推移变化不大。不使用TPOrhTPO的作用特点减轻CIT的程度和缩短血小板减少的持续时间，减少血小板的输注在化疗环境下对巨核细胞有明显的保护作用Vadhan-RajS及陆舜等研究显示提前用药可提高疗效目前未发现rhTPO有中和性抗体Vadhan等研究显示单次给予rhTPO后绝大部分受试者在给药4天后血小板开始升高，12天达到峰值赵永强等的研究血小板升高的峰值出现在10-14天rhTPO对预防和治疗肿瘤化疗所致血小板减少症非常有效rhTPO的用药方法恶性肿瘤化疗时，可于给药结束后6～24h皮下注射推荐剂量为300U/kg，皮下注射，1次/d，化疗结束后6-24小时内开始使用，连用7～14d对于上一周期发生过3级以上CIT的患者或出血风险较大的患者建议更早使用，可取得更好疗效当化疗中伴发白细胞严重减少或出现贫血时，rhTPO可分别与rhGCSF或rhEPO合并应用使用过程中应定期检查血常规，一般应隔日1次，血小板达到所需指标时，应及时停药停药指征：血小板≥100×109/L或至血小板较用药前升高50×109/L共识二：CIT的治疗使用rhTPO/rhIL-11输注血小板输注血小板+rhTPO是否出血肿瘤化疗所致血小板减少症PLT10x109/L是否75×109/L≤PLT＜100×109/L10x109/L≤PLT75x109/L预防性输注血小板输注血小板+rhTPO密切观察血小板及出血情况注：1、血小板生长因子停药指征：血小板≥100×109/L或至血小板较用药前升高50×109/L。2、需做手术者，应根据需要使用血小板生长因子，提高血小板到需要的水平。如100×109/LPLT75×109/L无出血者，需使用使用rhTPO/rhIL-11以达手术要求。3、rhIL-11在肾功能受损患者须减量使用。蒽环类药物引起的骨髓抑制，rhIL-11应慎用。4、对于既往有体液潴留、充血性心功能衰竭、房性心律不齐或冠状动脉疾病史的患者，尤其是老年患者，rhIL-11不推荐使用。ASH指南规定，在进行脑部手术时要求血小板计数不低于100×109/L，在其它侵入性操作或是创伤手术时要求血小板计数在50～100×109/L。rhTPO治疗化疗所致血小板减少症的疗效和安全性Ⅱ/Ⅲ期及补充多中心随机对照临床试验汇总分析吴全睿，等.中国肿瘤生物治疗杂志.2013年12月，20（6）病例纳入情况3个试验共入组受试者276例:Ⅱ期63例、Ⅲ期154例，补充59例。剔除5例，脱落41例符合方案（per-protocol，PP）数据集:230例所有患者均经组织学或细胞学证实为患有实体肿瘤Ⅱ期临床和补充临床为随机交叉自身对照试验，Ⅲ期分为随机交叉部分和非随机交叉两部分接受rhTPO用药的试验周期定义为用药周期，未用rhTPO的周期定义为空白对照周期治疗期rhTPO平均用药时间：10.88±3.57d试验期间的化疗方案和剂量均维持不变吴全睿，等.中国肿瘤生物治疗杂志.2013年12月，20（6）疗效评价指标主要疗效指标：化疗后PLT最低值末次随访时PLT检测值次要疗效指标：化疗后PLT恢复最高值末次随访时与基线的差值化疗后PLT最低值与最高值的差值PLT恢复至50×109个/L和75×109个/L以上的时间PLT输注的患者比例、输注次数和输注量。吴全睿，等.中国肿瘤生物治疗杂志.2013年12月，20（6）rhTPO显著降低血小板损伤水平意向性治疗（intention-to-treat，ITT）分析集及PP分析集（纳入符合方案pre-protocol，PP）均显示出非常显著的一致性变化ITT集P=0.002(109/L)PP集P=0.005吴全睿，等.中国肿瘤生物治疗杂志.2013年12月，20（6）rhTPO可显著升高血小板计数大幅提高血小板恢复水平(109/L)P=0.000P=0.000吴全睿，等.中国肿瘤生物治疗杂志.2013年12月，20（6）rhTPO可显著升高血小板计数P=