GLP-1作用机制

2型糖尿病治疗的新靶点——肠促胰素及其在2型糖尿病治疗中的作用内容提要♦2型糖尿病治疗的现状与挑战♦肠促胰素概述♦GLP-1及其作用机制AdaptedfromBuseJBetal.InWilliamsTextbookofEndocrinology.10thed.Philadelphia,Saunders,2003:1427–1483;BuchananTAClinTher2003;25(supplB):B32–B46;PowersAC.In:Harrison’sPrinciplesofInternalMedicine.16thed.NewYork:McGraw-Hill,2005:2152–2180;RhodesCJScience2005;307:380–384.2型糖尿病的病理生理包括三方面主要缺陷高血糖肝脏胰岛素不足糖输出过多胰岛素抵抗(葡萄糖摄取减少)胰腺肌肉和脂肪过多胰高糖素胰岛胰岛素减少胰岛素减少α细胞产生过多胰高糖素β细胞产生胰岛素减少胰岛素抵抗胰高糖素抑制不足细胞功能失调胃肠道吸收葡萄糖慢性β细胞功能衰竭胰岛素分泌不足β细胞功能异常2型糖尿病现有治疗选择DeFronzoRA.BrJDiabetesVascDis,2003;3(Suppl1):S24-40未解决未解决二甲双胍格列酮类胰岛素、磺脲类格列奈类α-糖苷酶抑制剂成人2型糖尿病患者HbA1c达标的比例不足50%NHANES=美国人群的一项全国健康营养检查调查.SaydahSHetal.JAMA.2004;291:335–342.HbA1c水平7%血压130/80mmHg总胆固醇200mg/dl三项均达标心血管危险因素44.329.033.95.237.035.848.27.30102030405060成人（%）NHANESIII(1988–1994)(n=1204)NHANES1999–2000(n=370)美国人群中国2型糖尿病患者HbA1c达标率中国糖尿病健康管理调查2004♦华北、华南、华东、华西和东北5个地区49家市级中心医院♦参与分析的患者2248例中国糖尿病健康管理调查2006•中国18个城市60家医院登记治疗超过12个月的糖尿病患者•参与分析的患者2779例DiabCareStudy2006,Dataonfile潘长玉等《中华内分泌代谢杂志》20:420-424,2004达标率（%）25.9%29.5%44.6%010%20%30%40%50%6.5%7.5%7.5%达标率（%）25%35%010%20%30%40%50%6.5%7.0%7.5%40%平均HbA1c：7.6%平均HbA1c：7.7%副作用的增加和依从性的降低是治疗的两大潜在障碍美国社区单中心.N=1282型糖尿病患者GrantRWetal.DiabetesCare.2003;26:1408–1412.大部分与不依从相关的常见因素UnitedStatesstudy;Medi-CalclaimsdataJanuary1996throughSeptember1998.Compliancewasdefinedastotaldaysofdrugsupply(measuredbynumberofdosesprescribed)duringthefollow-upperiod;complianceratewascalculatedbydividingthenumberofcompliancedaysbythenumberofdaysinthefollow-upperiod.DaileyGetal.ClinTher.2001;23:1311–1320.0102030405060依从率(%)二甲双胍(n=2,996)磺脲类(n=21,987)二甲双胍＋磺脲类联合治疗(n=1,354)多药治疗降低患者依从性58%23%8%11%58%23%8%11%不良反应花费非特异记住药物剂量困难今后的方向糖尿病治疗存在的问题及今后的发展趋势•控制高血糖–空腹及餐后高血糖–持续改善血糖控制•改善–胰岛素分泌&胰岛素抵抗–安全性–较低的低血糖风险–不增加体重–无其它不良反应•减少–大血管/心血管疾病–微血管并发症目前的问题餐后血糖控制不理想体重增加低血糖风险增加各种药物各自的局限性β细胞功能的进行性丧失GLP-1：2型糖尿病治疗新选择GLP-1DeFronzoRA.BrJDiabetesVascDis,2003;3(Suppl1):S24-40胰岛素抵抗胰高糖素抑制不足细胞功能失调胃肠道吸收葡萄糖慢性β细胞功能衰竭胰岛素分泌不足β细胞功能异常二甲双胍格列酮类胰岛素、磺脲类格列奈类α-糖苷酶抑制剂肠促胰素效应肠促胰素效应:口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖效应的比较静脉血糖浓度(mg/dL)时间(分钟)C肽(nmol/L)2001000016012018001601201800.00.51.01.52.0时间(分钟)0202肠促胰素效应口服葡萄糖静脉用葡萄糖*******平均值±SE;N=6;*p.05;01-02=葡萄糖输注时间。NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-498.Copyright1986,TheEndocrineSociety©.1986年Nauck和Creutzfeldt等人发现2型糖尿病患者肠促胰素效应减弱，表明肠促胰素通路是2型糖尿病的一个重要治疗靶点NauckM,etal.Diabetologia1986;29:46–52.肠促胰素及肠促胰素效应2型糖尿病患者肠促胰岛素分泌激素作用减弱020406080胰岛素(mU/L)0306090120150180时间(min)*******0204060800306090120150180时间(min)***2型糖尿病患者正常人静脉注射葡萄糖口服葡萄糖*p≤.05comparedwithrespectivevalueafteroralload.NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.ReprintedwithpermissionfromSpringer-Verlag©1986.肠促胰素的生理功能♦肠促胰素:•是肠道分泌的激素，可调节胰岛素对摄食的反应•进食后由小肠内分泌细胞分泌•帮助机体在进食碳水化合物后产生适当的餐后胰岛素反应♦肠促胰素产生的促进胰岛素分泌的效应约占餐后胰岛素分泌总量的60％左右NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-497;DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.GLP-1及GIP的作用肠促胰素：GLP-1及GIPGLP-1及GIP为体内两种主要的肠促胰素•胰高糖素样肽1(GLP-1)–主要由位于回肠和结肠的L细胞合成和分泌–作用于体内多个部位:胰腺β细胞和α细胞、胃肠道、中枢神经系统及心脏等–其作用是通过特异受体介导的•葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽(GIP)(亦称抑胃肽）–主要由位于十二指肠和空肠的K细胞合成和分泌的–作用部位：主要作用于胰腺β细胞;也可作用于脂肪细胞、神经前体细胞及成骨细胞等–其作用是通过特异受体介导的DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940;ThorensB.DiabetesMetab.1995;21:311-318;BaggioLL,DruckerDJ.Gastroenterology.2007;132:2131-2157;NybergJ,etal.JNeurosci.2005;25:1816-1825.多种因素调节GLP-1及GIP水平♦空腹时，体内GLP-1及GIP水平均较低，但进餐后迅速上升♦进食引起的肠促胰岛素分泌激素的释放通过多种因素介导•神经及神经内分泌因子，食物对小肠细胞直接的刺激作用♦具有生物活性的GLP-1及GIP的半衰期均较短：•血浆半衰期约为2至7分钟•主要被二肽酰肽酶4（dipeptidylpeptidase-4，DPP-4）降解DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.*******2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降20151050060120180240时间(min)进餐GLP-1(pmol/L)正常糖耐量糖耐量受损2型糖尿病Mean±SE;N=54;*T2DM和NGT组的差别p.05。Toft-NielsenM,etal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:3717-3723.2型糖尿病中GLP-1较GIP具有更强的促进胰岛素分泌的作用胰岛素(pmol/L)2型糖尿病患者0306090120150180210025050075010001250150017502000时间(min)0306090120150180210025050075010001250150017502000时间(min)正常人低剂量GIP或GLP-1(7-36酰胺)高剂量GIP或GLP-1(7-36酰胺)GLP-1(7-36酰胺)GIP高糖钳夹Mean±SE;N=18.NauckMA,etal.JClinInvest.1993;91:301-307.两种主要的肠促胰素的比较GLP-1GIP主要合成部位L细胞(回肠和结肠)K细胞(十二指肠和空肠)2型糖尿病患者中分泌是否餐后胰高糖素是否食物摄入是否延缓胃排空是否促进β细胞增殖是是促进胰岛素生物合成是是DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.在2型糖尿病的治疗中，GLP-1较GIP更有治疗价值♦肠促胰岛素分泌激素的效应在2型糖尿病患者中减弱♦在2型糖尿病患者中GIP水平正常甚至略微升高，但其作用很小•GIP的促胰岛素分泌作用的减弱可能是遗传因素和环境因素共同作用引起的♦相反，2型糖尿病患者中，GLP-1水平降低，但其作用未受损♦因此开发提高GLP-1水平的药物具有重要的临床意义DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.GLP-1的作用及其效应23GLP-1在人体中的作用促进饱感降低食欲Β细胞:增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌肝脏:胰高糖素水平下降减少肝糖输出α细胞:减少餐后胰高糖素分泌胃:帮助调节胃排空AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.1998;47:159-169.进食促进GLP-1分泌降低β细胞负荷增加β细胞反应GLP-1通过多种作用机制降低高血糖♦GLP-1通过多种机制降低高血糖:•葡萄糖依赖的刺激胰岛素分泌的作用•葡萄糖依赖的抑制胰高糖素分泌的作用•延缓胃排空•改善β细胞功能•增加β细胞数量，增强其功能，促进胰岛新生（动物实验）此外，GLP-1还可减少食物摄入，降低体重DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.GLP-1在2型糖尿病中的作用是葡萄糖依赖的胰高糖素(pmol/L)3002001000胰岛素(pmol/L)时间(min)-30060120180240********葡萄糖(mg/dL)270180900-30060120180240*******时间(min)-3006012018024020100时间(min)****安慰剂GLP-1安慰剂GLP-1安慰剂GLP-1安慰剂GLP-1N=10;Mean±SEM;*p.05.NauckMA,etal.Diabetologia.1993;36:741-744.持续输注GLP-1显著降低糖尿病患者血糖浓