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中国药典2005年版的主要修订内容及背景张启明中国药品生物制品检定所2004年7月化学药品标准的研究和制定张启明中国药品生物制品检定所2004年7月药典的定义药典系国家对所编纂制定的药品标准的统一集成并对其中共性要求给予统一的规定。药典已作为专有概念（Pharmacopoeia）为世界各国沿用至今。国外药典的情况ArgentinaAustriaBrazilChinaCroatiaCzechRepublicDenmarkEgyptFinlandFranceGermanyItalyJapanKoreaLithuaniaMexicoNorwayGreeceHungaryIndiaIndonesiaPakistanPolandPortugalRomaniaRussianFederationSlovakiaSloveniaSpainSwedenSwitzerlandThailandTurkeyUkraineUnitedKingdomUSAVietnamYugoslavia38个国家I.NATIONALII.REGIONALANDSUBREGIONALAfricaEurope(30个国家执行）III.INTERNATIONALInternationalPharmacopoeia（Vol.5)WHO,Geneva国际药典着眼于基本药物抗病毒、抗疟疾、抗结核药物建立快速检验（基础测试）国家药品标准分类药典局（部）颁——新药转正历版遗留地标升国标地标（取消）企业内控标准国家药品标准的统一国内情况1、地标升国标（3000种）2、2005年版中国药典（3000种）3、药典外的国标——国家标准提高行动计划（项目完善、方法与限度提高）2005年版药典主要变化药典：凡例+品种正文+附录附录：制剂通则+附录检测方法制剂通则：原则性要求+必检项目【】附录：制剂通则片剂新增亚类可溶片（外用、含漱等用）缓释片、控释片（介质+缓慢+次数）速溶片（口崩片）脉冲片（迟释制剂）√中药肠溶衣片由包衣前检重量差异改为包衣后检查片剂增修订检查项目与要求1、含片：原则上要求进行释放度检查；2、分散片：【分散均匀性】作为必检项目；3、可溶片：按【崩解时限】检查，3’；4、阴道泡腾片：检【发泡量】；原则性要求：脆碎度（除另有规定，泡腾片等）崩解时限：“如有少量不能通过筛网，但已软化或无硬芯者，可作符合规定论”化药泡腾片：“如有1片不能完全崩解，可复试1次”胶囊加挡板（中药）注射剂1、修订分类、增加定义（1）注射液：改为“小体积（＜100ml）溶液、混悬、乳”。静脉输液：即原“静脉滴注用注射液”,≥100ml（与欧美不同）。（2）注射用无菌粉末：冻干、喷雾干燥、结晶法得到的粉末、块状物。（3）注射用浓溶液注射剂2、检查项目增【澄明度】：改为[可见异物]并拟增仪器法过渡。修【不溶性微粒】：供静脉“溶液型”注射液、粉针（原为100ml以下不检）。修【热原】或【细菌内毒素】:供静脉用的注射液或输液。原则性要求乳液型注射液不得有相分离“现象”抗氧剂、抑菌剂问题（限制与限量、标签必须声明）栓剂1、修订分类直肠栓、阴道栓、尿道栓2、检查项目【微生物限度】：增订美国法定、日本GMP、欧洲-法定胶囊剂1、修订分类、增加定义缓释胶囊、控释胶囊肠溶胶囊：补充“肠溶颗粒与小丸”（微丸胶囊不作为一种分类——按释放特性，USP亦然）2、检查项目原则性要求内容物包衣颗粒的残留溶剂（参ICH分类制定限度）软膏剂乳膏剂糊剂1、修订分类、增加定义乳膏剂糊剂单列2、检查项目原则性要求混悬性软膏、糊剂强调粒度控制；乳膏不得有相分离、酸败胀气等现象无菌与微生物问题（7天改为14天）眼用制剂1、分类与定义眼用液体制剂：滴眼剂（原）洗眼剂、眼内注射溶液眼用半固体制剂：眼膏剂（原）眼用凝胶剂、眼用乳膏剂眼用固体制剂：眼丸剂、眼膜剂、眼内插入剂眼药水片：眼用制剂2、检查项目混悬型滴眼剂【沉降体积比】：单、多剂量均检【金属性异物】：眼膏、眼用乳膏、眼用凝胶【含量均匀度】：单剂量眼用半固体或固体（≤2mg或2%）或多剂量的半固体（≤2mg或2%）【可见异物】：眼用液体制剂【装量】：单剂量（≥标示量）；多剂量（按最低装）眼用制剂原则性要求眼用制剂应符合相应的制剂要求眼用制剂应于阴凉处（＜20℃）？多剂量眼用制剂开启后不应超过4周（标签应注）丸剂1、分类与定义滴丸、糖丸、原小丸：增订；粒径0.5～2.5mm2、检查项目【重量差异】：增单剂量小丸的检查原则性要求：包衣丸剂应检查残留溶剂气雾剂粉雾剂喷雾剂1、分类与定义吸入：增吸入喷雾剂非吸入：增非吸入喷雾剂外用：增外用粉雾剂气雾剂2、检查项目【雾滴（粒）分布】：原[有效部位药物沉积量]吸入气雾剂、吸入粉雾剂、吸入喷雾剂【喷射速率】：非定量气雾剂（非吸入）【喷出总量】：非定量气雾剂（非吸入）增，原只为外用喷雾剂【无菌】：用于烧伤、严重损伤或溃疡的气雾剂、粉雾剂、喷雾剂(原只为外用气雾剂、外用喷雾剂)【含量均匀度】：胶囊型及泡囊型粉雾剂（≤2mg或≤2%）植入剂严封无菌固体—条、块—注射或手术糖浆剂含糖量问题≥45%—欧洲药典尤应注意抑菌能力问题45%～65%的口服溶液转为糖浆，微生物限度作为必检项目。颗粒剂1、分类与定义普通可溶颗粒（颗粒）、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒、控释颗粒2、检查项目【粒度】与原一致；删细粒剂【干燥失重】含糖颗粒80℃减压干燥；通常在105℃干燥【溶化性】混悬颗粒除外颗粒剂原则性要求混悬颗粒：应进行溶出度检查肠溶、缓释、控释颗粒：应进行释放度检查≤2mg或2%的颗粒：应进行含量均匀度检查薄膜包衣颗粒：应进行有机残留溶剂检查口服溶液剂口服混悬剂口服乳剂1、分类与定义口服溶液剂、混悬剂、乳剂口服滴剂作为上述剂型的特指与补充2、检查项目【沉降体积比】：单剂量口服混悬剂亦检口服溶液剂口服混悬剂口服乳剂【装量】：单剂量（≥标示量）；多剂量（按最低装量）【含量均匀度】：≤2mg或≤2%，限度为20%原则性要求：口服乳剂：以半径10cm，4000rpm，15’，不得分层。口服混悬剂标签上应注明“用前摇匀”、滴剂标明滴与毫升数换算。散剂1、分类与定义2、检查项目【干燥失重】：一般散剂105℃干燥；含糖散剂80℃减压干燥。【装量】：单剂量（≥标示量）；多剂量（按最低装量）【装量差异】：与平均装量（标示装量）比较原则性要求：局部用散剂应做粒度检查局部用散剂—最细粉耳用制剂1、分类与定义耳用液体：滴耳剂、洗耳剂、耳用喷雾剂耳用半固体：耳用软膏、乳膏、凝胶耳用固体：耳用散剂、耳丸耳用制剂2、检查项目【装量】：单剂量（≥标示量）；多剂量（按最低装量）【含量均匀度】：单剂量半固体或固体（≤2mg或≤2%）原则性要求：耳用制剂应符合相应剂型规定；多剂型开启后就不超过4周（标签应注明）鼻用制剂1、分类与定义鼻用液体：滴鼻剂、洗鼻剂、鼻用喷雾剂鼻用半固体：鼻用软膏、乳膏、凝胶鼻用固体：鼻用散剂、粉雾剂、棒剂2、检查项目【装量】：单剂量（≥标示量）；多剂量（按最低装量）鼻用制剂【含量均匀度】：单剂量半固体或固体（≤2mg或2%）【无菌】：用于手术或严重损伤的鼻用制剂原则性要求：鼻用制剂应符合相应剂型的规定多剂量开启后应不超过4周（标签应注明）洗剂冲洗剂灌肠剂1、分类与定义冲洗剂、灌肠剂、增订2、检查项目【装量】单剂量（≥标示量）；多剂量（按最低装量）【无菌】冲洗剂应无菌【微生物限度】洗剂灌肠剂【热原】或【内毒素】冲洗剂洗剂冲洗剂灌肠剂原则性要求：冲洗剂（应澄明）与血液等，一次性使用。冲洗剂应严封，灌肠剂应密封，洗剂应密闭。洗剂、灌肠剂开启后应不超过4周（标签应注明，欧洲强调抑菌剂或无菌）。搽剂涂剂涂膜剂1、分类与定义涂剂、涂膜剂、增订2、检查项目【装量】:单剂量（≥标示量）；多剂量（按最低装量）。原则性要求：开启后应不超过4周（标签应注明）。凝胶剂1、分类与定义乳胶剂、胶浆剂增补2、检查项目【无菌】用于严重损伤的凝胶剂【粒度】混悬型凝胶剂不得检出＞180μm贴剂1、分类与定义药物贮库-（缓控释层）-粘合剂层-皮肤-大循环2、检查项目【重量差异】、【面积差异】－－删【含量均匀度】：均应检查（原为≤2mg或≤2%）【粘附力】：增（初粘力、持粘力、剥离强度）【微生物限度】：增原则性要求：压敏胶中如采用有害溶剂，应检残留溶剂标签中应注明：每帖剂量、作用时间、有效面积及单位时间释放量（透皮贴）。附录检测方法ⅣA紫外-可见分光光度法1、术语紫外-可见分光光度法－－紫外分光光度法吸光度－－吸收度2、仪器校正吸光度准确度λ(nm)235257313350E124.5±1%↓123.0-126.0（±1.2%）144.0±1%↓142.5-146.0（±1.30%）48.62±1%↓47.0-50.3（±3.5%）106.6±1%↓105.5-108.5（±1.5%）ⅣA紫外-可见分光光度法3、对溶剂的要求截止使用波长4、狭缝宽度小于波带半高宽的1/10，以不减小吸光度为准。5、溶液pH值对吸收的影响6、计算分光光度法一般不宜用作含量测度－－应慎重7、比色法作为测定法之一合并于本法中ⅣC红外分光光度法1、波数精度由2000-400cm-1±4cm-1和4000-2000cm-1±8cm-1改为～1000cm-1±1cm-1和～3000cm-1±5cm-1。2、分辨率1583-1589cm-1＞12%T2851-2870cm-1＞18%T3、同一化合物收入不同卷次，以后卷图谱为准，前卷图谱仅作参考。ⅣC红外分光光度法4、多晶问题（1）规定样品前处理方法（2）当未规定药用晶型时，可采用对照品，并用适当溶剂并行重结晶。5、制剂的红外鉴别（1）品种正文中规定预处理方法（2）辅料无干扰，与原料药的标准图比对。（3）如辅料干扰不能完全消除，在指纹区可规定3～5个待测成份的特征吸收峰(cm-1)，其误差应小于0.5%。ⅣD原子吸收分光光度法删除杂质检查法（相当于标准加入法，无实用性）。ⅣE荧光分析法原测定方法为单点比较法，并规定Rx/Rr=0.5～2.0，如比值不在此范围，应调节浓度后再测。荧光线性范围窄，当偏离线性时，改用工作曲线法。ⅤB薄层色谱一、仪器与材料1、固定相或载体粒径10～40μm→5～40μm2、喷雾器、显色剂与荧光检测（增）二、操作方法1、点样点样直径2～4mm，点间距1.0～2.0cm2、展开单向、双向、多次3、薄层扫描（删去）ⅤB薄层色谱三、系统适用性试验（新增）1、检测灵敏度限度对照溶液应显示清晰斑点2、比移值鉴别，杂质定位3、分离度待测物中难分离物质对应能清晰分离鉴别待测对照品与结构相似的参照物应分离杂质检查杂质对照品与待测物主成分应分离ⅤB薄层色谱四、测定法（新增）鉴别同浓度对照品溶液颜色与位置应一致斑点大小与颜色深浅也应大致相同杂质检查杂质对照品、自身对照、杂质斑点数、单个杂质量、杂质总量五、检视（新增）本色、显色、荧光、荧光猝灭等ⅤD高效液相色谱法1、色谱柱：柱性能（载体的形状、粒径、孔径、表面积等、化学修饰），手性柱2、检测器：UV、F、DR、EC、ELS、MS等采用ELSD时，由实验决定是否需要进行对数转换。3、系统适用性试验：二个主要指标（1）难分离物质对的分离度（2）重复性ⅤD高效液相色谱法4、拖尾因子0.95＜T＜1.05峰高法定量5、明确了杂质测定中准确积分的涵义C＜0.5%，RSD＜10%0.5%≤C≤2%,RSD＜5%C＞2%，RSD＜2%6、在加校正因子的自身对照法中，明确了以主成分为参照的相对保留时间，用于规定杂质的定位，并与校正因子一起载入品种正文中。ⅤE气相色谱法1、色谱柱：填充柱，毛细管柱、柱径、固定液2、检测器：FID、TCD、NPD、PSD、ECD、MSDⅤE气相色谱法3、测定法：内标法，外标法和面积归一化法，另增加标准加入法，主要用于顶空进样AisCx＋ΔCx=AxCxΔCx∴Cx=Ais－1AxAis为加入对照品后，组分x的峰面积ⅤG毛细管电泳MECC项下增加1、常用离子型胶束剂十二烷基硫酸钠（一）十六烷基三甲基溴化铵（＋）2、手性添加剂环