“支气管肺发育不良”新概念解读

“支气管肺发育不良”新概念NEW“BPD”ICU寒风背景BPD（CLD）是引起早产儿死亡和后遗症的主要因素，其在极低出生体重儿的发病率为23%-26%（北美）支气管肺发育不良定义临床定义（Bancalari,JPediatr1979)在新生儿期有急性呼吸衰竭的病史，人工通气大于3天。胸片有异常。有呼吸系统症状或氧依赖大于28天。支气管肺发育不良定义临床定义(Shennan,Pediatrics1988)早产儿有肺透明膜病及辅助通气的病史胸片有异常在矫正胎龄36周仍有氧依赖的支气管肺发育不良定义美国国家儿童健康研究所（1994）在矫正胎龄36周仍有氧依赖有呼吸系统症状胸片有异常肺发育胚胎期：形成近端气道（4-6周）腺体期：形成远端气道（7-16周）微管期：形成葡萄状腺体（17-27周）囊泡期：气体交换位点的增加（28-35周）肺泡期：表面积的增加（36周-生后3年）囊泡期肺泡期历史发展1967：由Northway提出来，支气管肺发育不良是一种由机械通气（气压伤）和氧疗所导致的早产儿肺损伤，主要特点是气道损伤，纤维化，肺气肿和炎症反应。1978：美国心肺、血液研究所定义了这种疾病并开始了初步的研究。1985：由Brodovich和Mellins系统总结了BPD的病理生理。85-98：动物研究显示了氧和机械通气可对早产肺产生急性损伤，干扰了肺泡和血管的发育。尸检表明越小的早产越易发展为BPD。机械通气策略，产前激素，表面活性物质等治疗已经使较大早产儿的肺损伤减少到最低，体重大于1200g或孕周超过30周的早产儿很少发生。1998:Hussain以病理为基础描述了新BPD，Jobe提出新BPD是以最小的气道受损，很少发生纤维化，炎症明显，肺泡数目减少体积增大为特点.NorthwayBPD病理分级第一阶段：(1-3天)肺泡和间质水肿伴有透明膜，肺不张，支气管黏膜坏死。胸片：透明膜改变。第二阶段：(4-10天)广泛的肺不张，部分有气肿，广泛的支气管黏膜坏死和修复，细胞碎片充满了气道。胸片：肺野不透亮，出现间质气肿。第三阶段：(11-30天)广泛的支气管和细支气管上皮化生，发育不良。大面积的间质气肿，基底膜增厚。胸片：出现囊泡，部分肺不张，部分肺气肿。第四阶段：(30天)大面积的纤维化伴有破坏的肺泡和气道，支气管平滑肌肥厚，支气管黏膜化生，肺动脉和肺毛细血管缺乏，血管平滑肌肥厚。胸片：大面积的纤维化和气肿支气管肺发育不良分级放射学分级：1期：弥漫性肺野模糊，伴有密度增高的片影，肺容量正常。2期：不规则的条锁状片影，囊泡状的透光度增强，早期的肺泡过度充气，肺容量增加。3期：大部分肺野过度充气，主要在下肺野，大面积的高亮区域期间有条锁状厚的高密度的片影。新，旧BPD的比较OLDBPD大些的早产婴可能产前未给予激素，产后未给予表面活性物质，导致严重的RDS机械通气条件较高生后1周内对氧的需求较高，之后下降很少合并PDA，败血症，肺炎中度-重度呼吸衰竭需要延长的机械通气或氧疗NEWBPDELBW婴儿产前给予激素，产后给予表面活性物质一般的机械通气Honeymoon对氧的需求较低（6-8天后上升）。在出生时没有或仅有很轻的肺部病变，生后数周逐渐增加了氧依赖和通气的需求。母亲可有慢性羊膜炎常合并PDA，败血症，肺炎轻度-中度呼吸衰竭呼吸肌驱动力弱需要延长的机械通气或氧疗病理改变OLDBPD肺气肿，肺不张气道上皮细胞变性间质纤维化平滑肌增生NEWBPD-影响了肺泡化小气道病变肺水肿肺泡数量减少体积增大,在囊泡期继发分膈停止，影响了肺泡和血管的发育肺血管发育异常很少有纤维化和肺气肿BPD的病因早产儿----呼吸衰竭容量损伤氧中毒炎症反应水肿机械通气高吸入氧浓度感染PDA(急性肺损伤，炎症反应，细胞因子激活，血管损伤)BPD病因OLDBPD气压伤-肺气肿气道损伤-阻塞氧中毒-肺水肿气管内插管（黏膜的屏障功能受损)NEWBPD肺发育未成熟感染：产前或围产期定殖感染，医院内感染炎症反应：IL-6，IL-8，IL-1β，TNF-α，慢性羊膜炎缺乏对炎症介质的防御机制（免疫系统未成熟)氧中毒/未成熟的抗氧化系统肺液过多（出入量不平衡，动脉导管未闭)机械通气（容量损伤)气管内插管（黏膜的屏障功能受损)BPD与PDA、败血症的关系NoPDA，NoSepsis〈PDA〈Sepsis〈PDA+SepsisNoPDA〈PDA1-7days〈PDAmorethan7days影响肺泡化的因素肺泡化受阻-肺泡数目降低，体积增大氧中毒低氧血症炎症反应：IL-6，IL-8，IL-8，IL-1β，TNF-αTGF-β营养不良（蛋白质，如谷胱甘肽可修复肺损伤，肌糖，多不饱和脂肪酸，维生素A缺乏）T4(thyroxine)及类维生素A(retinoicacid)可促进肺成熟肺损伤的机制传统观点：机械通气（压力伤），氧疗引起了肺损伤，造成了BPD肺损伤的机制新的观点（1）氧本身可在囊泡期中断肺泡的分膈（2）首次机械通气：即出生后即刻使用机械通气。此刻肺内充满了肺液，功能残气量尚未建立，肺内气体量小，表面活性物质不足，这些因素易引起肺泡过度扩张。即使给予表面活性物质后给予低潮气量通气也能导致粒细胞聚集，促炎症因子表达致肺损伤。故提倡在产房以NCPAP替代CMV。（3）随后的机械通气：容量伤早产儿肺含有的成熟巨噬细胞及粒细胞很少。第一次机械通气后肺内很快出现粒细胞。肺泡灌洗液中的粒细胞与肺水肿相关，激活的白细胞产生的蛋白酶造成了肺损伤肺损伤的机制（4）炎症反应是引起BPD的中心，许多早产（30周）母亲有过慢性，轻度羊膜炎。羊膜炎导致了炎症反应，促炎症因子和趋化因子参与了该反应，如巨噬细胞炎症蛋白-1，IL-2，IL-1β,IL-8，TGF-β，BLP，这些炎症因子能促宫颈成熟，羊膜早破最终导致了早产，并引起了BPD和不良的神经系统预后。胎儿期的促炎症反应使肺对随后的损伤更敏感。临床常见的无RDS的病人后来发展为BPD，提示炎症是主要因素。（5）表面活性物质：给予表面活性物质降低了BPD的发生，但目前临床所用的仅含有SP-B，SP-C，无防御蛋白SP-A，SP-D。新的表面活性物质将含有全面的蛋白炎症对早产儿生后肺成熟和损伤的影响导致早产的感染/炎症反应对早产儿的肺具有双重作用促肺成熟促肺损伤感染/炎症与肺损伤胎肺是炎症介质的靶器官；成人肺对机械通气的炎症反应会因提前的促炎反应而放大；脐血及新生儿早期血清中IL-1β,IL-6,IL-8,TNF-α升高与发展为BPD密切相关；解脲脲原体是最常见引起羊膜炎的病原体，胎儿定殖该菌发展为BPD的为43%,而对照组为19%；转基因鼠模型提示炎症反应干扰肺泡化；早产儿由于几乎无巨噬细胞和低水平的宿主防御物质如SP-A，SP-D，溶解酵素而区别与成人的肺损伤即使给予表面活性物质治疗，早期的首次机械通气也会引起激活的粒细胞聚集，使已存在炎症反应的早产肺由于机械通气或氧疗加速肺损伤的进展感染/炎症与肺成熟母亲有羊膜炎的婴儿RDS的发生率明显下降而BPD的发生率明显升高；羊膜腔内给予IL-1α诱导表面活性蛋白SP-A，SP-B，SP-C，SP-D的mRNA表达；增加表面活性磷脂；改善P-V环；JobeAL给羊羊膜腔内注射E.coli055/B5，诱导了IL-1β,IL-6,IL-8,TNF-α升高，导致SP-A，SP-B，SP-C，SP-D的mRNA表达100倍递增,呈剂量依赖；命名：BPD还是CLD目前认为新的BPD命名为CLD较好，但为明确区分新生儿期及以后的慢性肺疾患故仍同意保留BPD。与其他慢性肺疾患的区别是损伤发生在囊泡期引起肺泡和毛细血管发育停滞，大部分发生在体重1000g,胎龄28w的极低出生体重儿CLD包括：BPD，CPIP，WILSON-MIKITYSYNDROMEBPD的预防预防早产，促肺成熟：（1）产前激素，防止严重BDP的发生（2）产前TRH治疗（3）表面活性物质避免PDA的发生：（1）限液（2）早期关闭PDA（3）利尿预防院内感染：NO：通过降低RDS病人的肺内，肺外分流，减轻炎症反应降低BPD的发生降低Fio2:营养支持：足够的热卡，VitA,E,微量元素，锌，铜，硒，锰热卡供应提供足够的热卡，将能量消耗降低到最少以更多的脂肪乳代替碳水化合物减少呼吸商适当延长胃肠外营养，开始胃肠营养时尽量给予口饲营养支持VitA的作用修复损伤肺的上皮细胞增强纤毛的运动，增强黏膜的清除能力增强对感染的防御能力减少纤维化的发生VitE的作用抗氧化酶微量元素维持抗氧化酶的功能BPD的预防机械通气策略：早期应用NCPAP，避免产房内插管机械通气早期应用表面活性物质（第一次呼吸开始之前）普通潮气量4-5ml/kg合适的PEEP可容许高碳酸血症同步间歇指令通气无潮气量通气（HFO)HFO对早产儿BPD的预防既往的动物试验提示HFO能减少BPD的发生但有人认为能增加IVH的发生HFO对早产儿BPD的预防ALICE等做了多中心的研究，样本例数797，胎龄在23-28周，生活1小时内分别给予HFO（400例）及常频通气（397例）观察指标：矫正胎龄36周时的死亡率；BPD的发生率；住院时间；脑损伤的发生率；NEC；需要治疗的PDA；听力损害；肺出血；ROP结果：无显著差异BPD的治疗目标：减少进一步的肺损伤尽可能提供全面的营养降低氧耗BPD的治疗机械通气急性期：保证提供足够的气体交换的前提下尽量降低气道压，避免高通气（PaCO245-55mmHg,PH7.25,SaO290-95%,PaO260-80mmHg)慢性期：保持PaCO265mmHg，当体重稳定增长时再缓慢降低呼吸机频率氧供所有时间均保持PaO255mmHg。FiO230%可应用氧罩，鼻导管，鼻塞。撤离氧疗的条件是睡眠，吃奶和活动期间SaO290%BPD的治疗表面活性物质：VLBWI早期给予表面活性物质使BPD的发生率降低了10.9%早期关闭PDA：监护：动脉血气，脉冲氧饱和度仪，毛细血管血气，监测PH，PCO2，肺功能监测液体管理尽量限液，保证尿量1ml/kg/小时，尿钠140-145mEq/L。开始给予60ml/kg/日液体，逐渐增加至130-150ml/kg/日BPD的治疗药物治疗（1）利尿以减少肺液储留。利尿剂由于降低了间质和支气管周围的液体能减轻呼吸窘迫的症状改善肺顺应性降低气道阻力改善气体交换。治疗1小时即可起效，最大作用可在1周达到。A.速尿：0.5-1mg/kg/次，Bid。副作用：肾脏钙质沉着，耳毒性，电解质紊乱，肾结石。应用低剂量或联合使用其他利尿剂结合补偿电解质得到良好的疗效。慢性期可隔日给予速尿B.氯噻嗪和安体舒通：用氯噻嗪替代速尿10-20mg/kg/次，Bid口服。氯噻嗪降低钙的排泌，和速尿合用减少钙的丢失减少速尿的用量。偶尔可用安体舒通，它对肺功能的影响尚未明确，剂量：2.5mg/kg/次QDBPD的治疗药物治疗(2)支气管扩张剂药物治疗：(3)色甘酸钠雾化吸入：10-20mgQ6h,对气道及肺血管均起效用于对支扩剂有效但仍有症状的（4）激素：（5）镇静剂：（6）补充电解质：BPD的治疗胸部理疗和吸痰：营养支持输血：通常保证Hct30-35%,Hb8-10mg/dl,增加的氧运输能改善生长情况，适宜代谢需求,输血时给予速尿行为心理治疗：个体化糖皮质激素治疗BPDWHY？炎症在BPD的发生中扮演了重要角色使用情况：加拿大25%，美国19%的VLBW初生后给予激素治疗机制调节肺内的炎症反应减少中性粒细胞的聚集减少蛋白酶的释放：白介素，前列腺素，氧自由基减少蛋白质，脂肪的合成增加表面活性物