搜索
肾综合征出血热hemorrhagicfeverwithrenalsyndrome(HFRS)吉林大学第一医院感染科陈海英概述又称流行性出血热，Epidemichemorrhagicfever(EHF)由汉坦病毒引起的一种自然疫源性疾病《中华人民共和国传染病防治法》规定的乙类传染病啮齿类动物—（其中鼠类）是自然宿主和主要传染源临床上以发热、休克、充血出血及急性肾功能衰竭为主要表现。典型病例病程呈五期经过七大洲78个国家均有报道。广泛流行于亚、欧洲国家，我国为重疫区近80年累计病例165万，死亡4万余人。肾综合症出血热历史事件1932年侵华日军和俄国军队1938年侵华日军二道冈热-1942年确定独立性疾病流行性出血热1955年内蒙古林区、陕西秦岭山区流行1965年新疆塔里木河新疆出血热1978年韩国李镐汪首次分离到出血热病毒1981年我国学者家鼠型出血热病毒1993年美国首次肺综合征出血热肾综合症出血热03-09年吉林省发病人数22653250412087715098112969039874505000100001500020000250002003年2005年2007年2009年发病人数肾综合症出血热03-09年吉林省死亡人数1722542711731231031040.0050.00100.00150.00200.00250.00300.002003年2004年2005年2006年2007年2008年2009年死亡人数病原学一、汉坦病毒属布尼亚病毒科汉坦病毒属。为负性单链RNA病毒圆形或卵圆形,直径78－240nm（平均120nm)L、M、S三个基因片段。分别编码聚合酶蛋白、包膜糖蛋白G1、G2,核衣壳蛋白N。病原学（汉坦病毒分型）二、汉坦病毒分型：20个血清型,包括：一、引起HFRS的汉坦病毒汉滩病毒（Hantaanvirus,HTNV-血清I型）汉城病毒（Seoulvirus,SEOV-血清II型）普马拉病毒（Puumalavirus,PUUV-血清III型）多不拉伐病毒（Dobravavirus,DOBV）病原学（汉坦病毒分型）二、引起肺综合征出血热HPS的汉坦病毒辛诺伯病毒（SinNombrevirus,SNV）纽约病毒（NewYorkvirus,NYV）黑渠港病毒（Blackcreekcanalvirus,BCCNV）牛轭湖病毒（Bayouvirus,BAYV）三、与人类疾病关系尚不清楚的一组病毒希望山病毒（ProspectHillvirus,PHV）泰国病毒（Thailandvirus,THAIV）索托帕拉雅病毒（Thottapalayamvirus,TPMV）等病原学三、抵抗力：不耐热：5６℃３０分钟、60℃10分钟、１００℃１分钟可灭活紫外线不耐酸：ＰＨ＜５.０易灭活有囊膜病毒，对脂溶剂和一般消毒剂敏感，如乙醚、氯仿、苯酚、甲醛、70%乙醇、和0.5%碘等。病原学病毒受体整合素β3能促进HV感染宿主细胞。致病性HV通过整合素β3感染宿主细胞；非致病性HV通过整合素β1感染宿主细胞流行病学一、传染源：宿主动物广泛全世界已发现173（94）种陆栖脊椎动物我国发现的有67种动物主要宿主鼠种为黑线姬鼠、褐家鼠，其中黑线姬鼠为姬鼠型出血热的传染源；褐家鼠为家鼠型出血热的传染源；大林姬鼠、大白鼠流行病学二、传播途径：呼吸道传播：吸入带病毒鼠排泄物形成的气溶胶消化道传播：被鼠偷吃及其活动污染的未经消毒的剩菜剩饭接触传播：被鼠咬伤或破损伤口接触带病毒的鼠类排泄物或血液虫媒传播:恙螨、柏次禽刺螨垂直传播：鼠类经胎盘、螨类经卵传播，孕妇也可将病毒传给胎儿。人-人传播：鲜有报道。流行病学三、人群易感性人群普遍易感，流行区隐性感染率0.9%-5.2%男性青壮年农民发病最多，男性占2/3，16－60岁年龄组占发病人数90％，农民占80％。再发罕见。发病后3-5日便可从感染者外周血中查到汉坦病毒IgM抗体，1周后检查IgG抗体，高峰在2-3W后，部分患者保持终生。流行病学四、流行特征1、地区性：自然疫源地、疫区特征：低于海拔500m的平原、丘陵地区，多水地带。疫区分姬鼠型、家鼠型、混合型世界性分布，主要分布于亚洲，其次欧洲、非洲，美洲较少。中国发病最多，疫情最重，次为俄罗斯、朝鲜、韩国和日本。我国除青海均有报道。目前老疫区减少，新疫区增加。流行病学（流行特征）2、季节性和周期性：野鼠型双高峰（11－１月；５－７月），家鼠型高峰是3-5月。发病率有一定周期性波动，姬属型数年一次大流行3、人群分布：男性青壮年农民和工人多见。发病机理（一）HV是启动因子病毒直接损伤病毒诱发人体的免疫应答（主要Ⅲ型变态反应，Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅳ型也参与）特异性CTL反应各种细胞因子的释放（IFN-γ、白介素Ⅰ、TNF、血浆内皮素血管紧张素）汉坦病毒受体－β3整合素受体(血小板、内皮细胞、巨噬细胞表面）HLA限制性细胞凋亡、B细胞细胞免疫作用发病机理（二）1、病毒直接损伤病毒血症病毒毒力强弱与病变程度有关血管内皮细胞、脏器中可检出病毒及抗原体外细胞培养发现本病毒对细胞膜、细胞器可造成病变发病机理（三）2、病毒诱发人体的免疫应答免疫复合物引起损害：即Ⅲ型变态反应主要Ⅰ型：早期IgE介导Ⅰ型变态反应，释放组胺造成血管损伤，促进CIC沉积于血管和脏器Ⅱ型：血小板减少、肾小管损伤与此有关Ⅳ型：由T细胞介导，损伤肾小管特异性CTL反应3、细胞免疫：出血热患者外周血CD8＋细胞上升，TS功能下降，重型患者较轻型增加。发病机理（四）4、各种细胞因子的作用存在IFN-γ升高的Th1型免疫反应。Sundstrom等研究认为受染内皮细胞IRF-1、3、7，NF-Kb、P56转录因子激活，增强类趋化因子、诱导蛋白表达，介导微血管内皮细胞的免疫反应。TNF-α:体外试验可增加内皮细胞凝血活性、通透性，吸附炎症细胞、抑制病毒复制，无明显细胞病变Geimonen等HV诱导至少12种趋化因子、9种免疫细胞受体、多种免疫相关基因表达有人认为自身免疫及红细胞免疫系统参与发病机理（五）5、β3整合素细胞膜上受体，位于血小板、内皮细胞、巨噬细胞表面病毒进入由此介导与其配体结合导致内皮细胞、血小板损伤血管通透性增加6、与遗传有关:Makala（2003年）等研究认为临床上严重肾功衰竭与HLA-B8-DR3有关发病机理（六）HV直接损伤免疫作用病毒血症肾损伤全身血管损伤急性肾衰少尿、无尿肾小球滤过率间质水肿出血肾小管闭塞低血压休克有效血容量心脏、脑垂体、肝脏、肺、肾上腺CAP扩张、充血通透性、脆性血浆外渗、组织水肿微血栓形成、DIC炎症介质多种血管活性物质释放发病机理（病理生理）休克的病理生理：原发性休克（病程早期3-7天）：１、血管损伤，血浆外渗，有效血容量减少。２、血液浓缩、粘稠度高，ＤＩＣ加重有效血容量减少。３、心肌损伤：病毒直接损伤及继发损伤。继发性休克（少尿期后）：１、大出血－失血性休克。２、继发感染－感染性休克。３、多尿期水电解质补充不足，有效血容量不足。发病机理（病理生理）出血的病理生理：血管壁损伤血小板减少：生成减少、消耗增加、破坏增加血小板功能障碍-病毒、免疫复合物、尿毒症时胍类、酚类物质抑制血小板第3因子释放，凝血机制障碍DIC-凝血因子消耗DIC-继发纤溶亢进，肝素类物质增多发病机理（病理生理）急性肾衰的病理生理：肾血流障碍：血浆外渗→血容量↓→肾血流量↓→少尿肾小球微血栓形成肾免疫损伤：免疫复合物沉积→激活补体→肾小球基底膜、肾小管上皮细胞受损肾素－血管紧张素系统激活→肾动脉收缩→肾小球滤过率↓肾间质水肿和出血，压迫肾小管→少尿肾小管变性坏死、肾小管管腔被蛋白、管型所阻塞发病机理（病理解剖）病理改变：基本病变是全身小血管的损伤，共同病理变化血管通透性增加：器质性损伤：小血管内皮细胞肿胀、变性、坏死。功能性损伤：管壁不规则收缩、扩张。纤维样坏死和崩解、管腔内微血栓形成。发病机理（病理解剖）肾脏病变：肉眼－－肾脂肪囊水肿、出血，肾皮质缺血苍白，髓质暗红，充血、出血和水肿，皮髓交界处出血更显著。镜下－肾小球充血、基底膜增厚、肾近曲小管变性、肾小管受压变窄和闭塞；肾间质炎性反应轻，主要为淋巴细胞、单核细胞浸润。发病机理（病理解剖）心脏病变：右心房内膜下广泛出血，心肌纤维变性、坏死、部分断裂。脑垂体病变：前叶肿大、充血、出血、和凝固性坏死。后腹膜和纵隔胶冻样水肿。肝、胰、脑实质细胞有充血、出血和坏死。临床表现Ⅰ型和多布拉伐病毒引起者症状较重，Ⅱ型次之III型普马拉较轻。潜伏期一般7-46天。一般为2周。典型五期经过，但可越期或几期重叠。临床表现（一）发热期：有发热全身中毒症状毛细血管损伤肾损害。临床表现1、发热：体温３９－４０度，稽留和驰张热。热程３－７天。与病情轻重成正比。解热镇痛无济事临床表现2、全身中毒症状：全身酸痛、疲乏无力，有“三痛”（头痛、腰痛、眼眶痛）。胃肠道症状：恶心、食欲下降，腹痛、腹泻。神经精神症状：嗜睡、烦躁、谵妄、抽搐。临床表现3、毛细血管损伤：充血（engorge）醉酒貌，“三红”颜面、颈部、上胸部，眼结膜、软腭、咽部engorge发红。出血（hemorrhage）皮肤、粘膜渗出(edema)水肿征：皮下、球结膜edema胸水、腹水皮肤搔抓样出血点球结膜充血、出血、水肿软腭充血、出血点临床表现“三红、三痛、三反常”：三红：外三红：颜面、颈部、前胸部充血。内三红：软腭、咽部、眼结膜充血。三痛：头痛、腰痛、眼眶痛三反常：体温下降更遭殃解热镇痛无济事不吃不喝反见胖临床表现4、肾损伤尿中有膜状物蛋白尿红细胞白细胞临床表现（二）低血压休克期：病程的第４－6天，多于热退或发热末期出现，持续１－３天。血压下降面色苍白、四肢厥冷、紫绀脉搏细弱甚至触不到部分出现意识障碍尿少或无尿可出现各种并发症：脑缺血、脑水肿、ARDS等渗出体征突出，出血倾向明显，常合并DIC、纤溶亢进。临床表现（三）少尿期：可与休克期重叠，病程的第５－８天，持续１－１０天。少尿（oliguria）＜400-500ml/24h、无尿(urodialysis)＜50ml/24h尿毒症(urinaemia):恶心、呕吐、腹胀、食欲不振肾性脑病出血倾向和贫血酸中毒（acidosis):呼吸加快或深大电解质紊乱（electrolytedisturbance）高血容量综合征（hypervolemiasyndrome）并发症：大出血、感染、多脏器损伤临床表现高血容量综合征（hypervolemiasyndrome）全身浮肿体表静脉充盈高血压（hypertension）脉搏洪大心力衰竭(heartfailure)、肺水肿(lungedema)、脑水肿(encephaledema)临床表现（四）多尿期：病程的第９－１４天，持续１－数日。原因：新生的肾小管吸收功能未恢复血尿素氮等潴留物质引起高渗性利尿分三期：移行期：500-2000ml/24h、多尿早期：尿量增加至2000-3000ml/d多尿后期：尿量3000－10000ml/d以上。临床表现（五）恢复期：临床症状好转尿量逐渐恢复正常化验逐渐恢复正常恢复一般需1－3个月临床分型症状分型体温中毒症状出血情况肾损伤少尿无尿尿蛋白不典型＜３８℃无无无或轻无或血尿＋－轻型３８～３９℃轻点状轻无＋～＋＋中型３９～４０℃重明显较重有＋＋＋重型＞４０℃重伴渗出腔道重无尿≤２天少尿≤５天＋＋＋＋危重型难治性休克肺脑水肿心衰脏器出血尿素氮＞４２.８４umol/L无尿＞２天少尿＞５天补充-老年人HFRS特点早期表现不典型即发热不明显或无发热；三痛不明显。多病性临床表现复杂，易并发多系统器官功能衰竭。病情重重型、危重型多，病期重叠多、持续时间长。合并症多左心衰、肺水肿、神经系统改变多见，易合并