新辅助化疗和pcr

1NAC与pCR西安西安交通大学第二附属医院肿瘤科刁岩716010203040506018303150.Grade1‐2CortazarNEOADJUVANTBREASTCANCERWORKSHOPCTNeoBC2Grade3NoTrasYesTrasHER2+HR+NoTrasYesTrasHER2+HR-34HR+TRIPLENEG不同分子分型乳腺癌的PCR率新辅助治疗优选人群vonMinckwitzG,etal.JClinOncol.2012;30:1796-1804.获得pCR的HER2阳性(非Luminal型)和TNBC患者可显示非常优异的生存预后新辅助治疗优选人群:HER2+/TNBCCortazarP,etal.Lancet.2014;384:164–72在TNBC亚组和使用曲妥珠单抗的HER2阳性且激素受体阴性肿瘤亚组中，pCR与长期预后关系最为密切分子亚型决定pCR的唯一因素GentileLF,etal.AnnSurgOncol,2017GunterVonMinckwitzetal.LancetOncol.2014Jun;15(7):747-56Oddratio:1.94(1.24-3.04)GunterVonMinckwitzetal.LancetOncol.2014Jun;15(7):747-56增加卡铂提高TNBC患者的DFS和OS经过中位时间47.3个月的随访，接受PMCb治疗的TNBC患者较接受PM治疗患者有更显著的DFS和OS获益P=0.0224HRPMCbvsPM=0.56[95%CI0.34-0.93]P=0.024401224364860DFS(月)PMN=157PMCbN=158020406080100无病生存患者比例(%)TNBCP=0.1060HRPMCbvsPM=0.60[95%CI0.32-1.12]P=0.109901224364860OS(月)PMN=157PMCbN=158020406080100生存率(%)TNBCUntchM,etal.ESMO2017.Abstract163PD.SikovWM,etal.JClinOncol.2015Jan1;33(1):13-21.N=212N=221N=218N=215SikovWM,etal.JClinOncol.2015Jan1;33(1):13-21.研究结果（EFS）01346时间(年)25不含卡铂(n=218)，3年=71%卡铂(n=225)3年=76%HR=0.84(0.58-1.22),p=0.36EFS1.00.80.40.00.20.6SABCS15-S2-05PublishedFebruary2016卡铂vs.不含卡铂1.00.80.40.00.20.60134625不含卡铂(n=218)，3年=85%卡铂(n=225)，3年=81%HR=1.15(0.74-1.79),p=0.53OS时间(年)研究结果（OS）尽管CALGB40603中pCR明显增高，但是含卡铂新辅助方案未能延长TNBC的OSSABCS15-S2-05PublishedFebruary2016NeoALTTO：新辅助曲妥珠单抗联合拉帕替尼III期开放标签多中心研究BaselgaJ,etal.Lancet2012;6736(11):61847-61853.HER2阳性EBC患者(n=450)未化疗和原发肿瘤2cmLVEF50%手术拉帕替尼(1000mg/d直至T治疗时降为750mg/d)曲妥珠单抗FECx36+12周52周的抗HER2治疗9周34周方案修改：联合治疗组紫杉醇治疗期间部分患者为了减少腹泻的发生将拉帕替尼的剂量由1000mg降为750mg拉帕替尼(1500mg/d)紫杉醇紫杉醇曲妥珠单抗紫杉醇曲妥珠单抗曲妥珠单抗拉帕替尼(1000mg/d)拉帕替尼(1500mg/d)紫杉醇80mg/m2;FEC,500mg/m25-氟尿嘧啶,75mg/m2曲妥珠单抗4mg/kg初始，后2mg/kg每周;拉帕替尼750-1500mg每日主要研究终点：pCR(定义为手术时乳腺内未发现浸润癌)次要研究终点：客观缓解率,安全性,病理阴性淋巴结状态,保乳转化率,DFS和OS曲妥珠单抗+拉帕替尼组显著提高pCR率BaselgaJ,etal.Lancet2012;6736(11):61847-61853.*排除15例淋巴结无法评估的患者L=拉帕替尼;H=曲妥珠单抗ypT0/isypT0/isypN0*p=0.13p=0.0007p=0.34p=0.0001患者(%)患者(%)n=154n=149n=152n=150n=145n=1450102030405060LHL+H24.729.551.30102030405060LHL+H20.027.646.8NeoALTTO长期生存：各治疗组EFS/OS无差异EFSOSAzambujaED，etal.Lancet.2014拉帕替尼联合曲妥珠单抗与紫杉醇治疗也提高了pCR率，但没有转化为无事件生存和总生存获益16NeoSphere研究:生存结果GianniL,PienkowskiT,ImY-H,etal.5-yearanalysisofneoadjuvantpertuzumabandtrastuzumabinpatientswithlocallyadvanced,inflammatory,orearly-stageHER2-positivebreastcancer(NeoSphere):amulticentre,open-label,phase2randomisedtrial[publishedonlineaheadofprintMay11,2016].LancetOncol.doi:10.1016/S1470-2045(16)00163-7.PtsWithpCR,n(%)Trastuzumab,Docetaxel(n=107)Pertuzumab,Trastuzumab,Docetaxel(n=107)Pertuzumab,Trastuzumab(n=107)Pertuzumab,Docetaxel(n=96)5年PFS率81%86%73%73%HR0.695年DFS率81%84%80%75%相比于NeoShpere，拉帕替尼联合曲妥珠单抗的双靶向治疗(NeoALTTO研究)也达到了很大的pCR提高（46.8%vs27.6%），但是最终EFS/OS未有显著性差异，因此拉帕替尼未能获得新辅助适应症GeparQuinto:曲妥珠单抗对比拉帕替尼联合化疗用于HER2＋早期乳腺癌新辅助化疗III期临床研究UntchM,etal.SABCS2010.AbstrS3-1UntchM,etal.LancetOncol.2012Feb;13(2):135-44HER2阳性原发乳腺癌患者(IHC3+或FISH+)n=620DocRDoc*EC粗针穿刺E;表柔比星90mg/m²T:曲妥珠单抗6(8)mg/kgC:环磷酰胺600mg/m²L:1000-1250mg/dp.o.Doc:多西它赛100mg/m²*+G-CSF(每3周为一个周期)EC手术(最后一剂后d21-d35)曲妥珠单抗(T)拉帕替尼(L)T治疗6月T治疗12月主要终点：pCR（ypT0/ypN0）pCR率（ypT0/ypN0）UntchM,etal.LancetOncol.2012Feb;13(2):135-4430.322.701020304050EC-D+T(N=307)EC-D+L(N=308)患者获得pCR(%)P=0.04*pCR定义为中心实验室报告审核乳腺&淋巴结无侵袭性/非侵袭性残留蒽环、紫杉类药物+曲妥珠单抗组较拉帕替尼组获得显著更高的pCR率pCR,病理完全缓解EC,表阿霉素+环磷酰胺D,多西他赛L,拉帕替尼T,曲妥珠单抗中位55个月：DFS及OS在两组间无显著差异（拉帕替尼组接受了18个月抗HER2治疗）PresentedByMichaelUntchat2015ESMOAnnualMeetingECH-TH60/307事件ECH-TL63/308事件+删失LogP=0.8079+删失LogP=0.8079ECH-TH33/307事件ECH-TL25/308事件NSABPB-18/B-27：术前与术后化疗远期生存相似B-1816年随访术前或术后AC方案对OS/DFS没有影响：新辅助与辅助化疗长期生存相似B-278年随访术前或术后AC-T方案对OS/DFS没有影响：新辅助与辅助化疗长期生存相似新辅助vs辅助研究新辅助疗法局部复发率辅助疗法局部复发率权重风险比乳腺癌保乳手术Lithuania2%6%2.980.33ECTO2.1%3.4%9.740.63EORTC17.2%18.2%17.080.95NSABP10.7%7.6%35.781.41合计8.6%7.0%65.501.13异质性检验P=0.26,I2=24.5%合并效应量检验Z=0.74,P=0.46乳房切除术ECTO1.3%2.1%5.020.63Japan10%12%2.650.83EORTC9.7%8.9%20.421.08Bordeaux16.3%8.8%6.321.85合计7.4%5.0%34.411.14异质性检验P=0.55,I2=0%合并效应量检验Z=0.58,P=0.56总计8.2%5.9%1001.13异质性检验P=0.53,I2=0%合并效应量检验Z=0.94,P=0.350.10.20.512510J.S.D.Mieogetal.,BritishJournalofSurgery2007;94:1189–200.有利于新辅助治疗有利于辅助治疗相对风险（固定效应模型）局部复发无差异新辅助vs辅助Avril/MauriacDanforthMakrisNSABPB18Scholl/broetSemiglazovVanderHage总计（RR=0.99,95%CI=0.91-1.07）Meta分析：疾病进展、远处转移率无显著差异Avril/MauriacDanforthGazetMakrisNSABPB18Scholl/broetSemiglazov总计（RR=0.94,95%CI=0.83-1.06）0.20.40.60.8124风险比（95%CI）DavideMetal.,JNatlCancerInst2005;97:188–94.远处转移率有利于新辅助治疗有利于辅助治疗0.40.60.81240.2风险比（95%CI）疾病进展率有利于新辅助治疗有利于辅助治疗新辅助vs辅助Avril/MauriacDanforthGazetMakrisNSABPB18SchollScholl/broetSemiglazovVanderHage总计（RR=1.00,95%CI=0.90-1.12）10.80.60.40.224风险比（95%CI）DavideMetal.,JNatlCancerInst2005;97:188–94.Meta分析：总生存率无显著差异有利于新辅助治疗有利于辅助治疗新辅助vs辅助pCR：预后替代研究终点这项共计纳入29项研究14641名患者的mata回归分析并不支持pCR可作为预测DFS和OS的替代终点这项共计纳入12项研究11955名患者的联合分析并不支持pCR可作为预测EFS和OS的替代终点JCOLANCETpCR与否与临床分期存在关系SpringL,etal.JNatlComprCancNetw,2017残余肿瘤负荷与预后明显相关Symmans,W.F.etal.JClinOncol;25:4414-44222007pCR可能是可遇不可求的！降期也可，过度追求意义不大！谢谢！