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从促进生长到加速衰老癌变与糖尿病mTOR：文章介绍•本文的主要内容是总结mTOR的调控和对细胞行为的影响。从而讨论可以利用的新的药剂，希望对人类延长寿命战胜癌症和代谢性疾病有所帮助。•本文来自nature杂志子刊Naturereviews.Molecularcellbiology（IF:37.806），发表于2011年，至今被引次数1253次。可以认为是一篇比较权威的介绍mTOR通路的文章。mTOR与生长、衰老、癌变、糖尿病•mammaliantargetofrapamycin（mTOR)•mTOR通路就是调节生长和应对饥饿的中心通路，它的激活促进细胞生长，然而当这种生成不受控制时，癌症衰老和新陈代谢等疾病随之出现。mTOR信号过量表达促进癌细胞生长，过量饮食刺激mTOR过量表达可能是糖尿病的关键病因之一。最近研究发现mTOR通路控制衰老速度，抑制mTOR通路是一个有前景的延长寿命的方法。mTOR的分子组成和作用•通过生化和遗传学方法发现TOR受体是雷帕霉素。•mTOR有两个截然不同的催化亚基（mTORC1、mTORC2），两者都有组装复合物的支架左右，mTORC1特有一个负性调节基团，mTORC2特有组装和定位作用。两者共用一个正性一个负性调节调节基团。•他们通过调控一些重要激酶（S6KandAkt等）发挥作用。•雷帕霉素只抑制mTORC1。雷帕霉素可能通过游离mTORC1来发挥抑制作用的。mTOR通过促进mRNA的翻译的开始和前进来发挥作用。(FIG.1)mTORC1的作用•它可以与S6Kinase1(S6K1)andeIF-4Ebindingproten1(4E-BP1)结合促进mRNA的转录。从而提高蛋白质合成。•通过这些作用，从而可以磷酸化S6,eEF2K,SKAR,CBP80andeIF4B等分子mTORC2的作用•mTORC2主要起调节作用，它控制细胞支架极性。•最近研究发现它还通过调节Akt等磷酸化调控细胞生存、周期和代谢。敲除mTORC2的基因，Akt磷酸化完全被抑制但对Akt底物和mTORC1上游结节硬化复合物(TSC2)影响很小，但是FOXO1/3转录因子被抑制了，这是因为FOXO1/3的磷酸化是需要Akt的。•总之这些发现说明mTORC2定位于调节上游，对细胞的周期、新陈代谢等有重要作用。mTOR与自噬•细胞通过合成蛋白质来促进生长，但是当营养不充足时细胞通过减少合成和利用衰老细胞器、蛋白质应对能量危机。自噬在其中扮演重要作用。•自噬我的理解就是自食，没有饭吃饿了就自己吃自己。细胞在能量缺乏时通过形成自噬体，回收并吞噬已经衰老的蛋白质和细胞器获取能量。•mTORC1抑制自噬，相反抑制mTORC1则促进自噬。它的原理大体是mTORC1激活使Atg13的磷酸化，Atg13的磷酸化干扰自噬体的形成。因为Atg1-Atg13复合物是自噬体的重要组成部分mTOR是一个信号积分器•它主要接收四大输入信号（生长因子、营养盐、能量和应激），四种信号可以相互作用来调节mTORC1的行为，然而mTORC2仅发现它受生长因子直接调控。mTOR与生长因子•Rheb是一个对mTORC1有关键的生长因子。•Rheb的丢失会解除生长因子和营养盐的促进作用。Rheb的过量表达可以作为单独的促进因素激活mTORC1、生长因子可通过PI3K-Akt轴调控mTORC1，Wnt通路对mTORC1也有影响。mTOR与能量、应激•由于细胞需要稳定的能量供应，然而哺乳动物摄取能量是间断的，所以需要能量的储存和释放，这种调节主要是胰岛素，mTOR接收胰岛素等信号从而影响新陈代谢。•当饥饿时，AMP与ATP的比例会发生改变，这种信号可以抑制mTORC1，从而阻碍合成、提高自噬。线粒体自噬可以迅速提供能量，ATG-5基因敲除小鼠因为缺少自噬，不能应对饥饿的挑战，在出生后一天内就会死亡。抑制糖酵解和线粒体功能可以抑制mTORC1的激活•当能量不足时，ATP迅速下降，从而影响腺苷酸蛋白激酶(AMPK)，从而对mTORC1产生作用。•应激因素也对ATP水平产生作用，从而也通过AMPK调节mTORC1。mTOR与肥胖、糖尿病•甘油三酯是能量储备的最好形式，因为它单位体积能量储备最大，mTORC1在脂肪细胞中调节它的合成。mTORC1通过影响PPAR-γ的来影响脂质的合成。最近研究也发现mTORC2也参与脂质合成。在白色脂肪组织中，病态mTORC1可产生脂肪的异常积累和胰岛素抵抗。这可能是二型糖尿病的病因之一。然而过量饮食可以产生病态mTORC1。•值得注意的是在下丘脑局部应用亮氨酸可以通过mTORC1诱导产生饱腹感，相反用雷帕霉素抑制则增加饮食。这些作用在人体新陈代谢有深远的影响。mTOR与肿瘤•mTOR肿瘤产生作用的直接证据是mTOR抑制剂相关基因的突变可促进肿瘤形成。•越来越多的证据证明自噬在肿瘤中发挥非常重要的作用。研究表明通过激活mTORC1可抑制自噬从而间接促进肿瘤形成。•那么雷帕霉素是不是对肿瘤有治疗作用？令人失望的雷帕霉素•虽然雷帕霉素对mTOR有显著抑制作用，然而它在临床中的应用却是令人失望的。•原因可能是雷帕霉素的抑制作用激发了其它反馈体系比如MEK-ERK等抵消了其抑制作用而且雷帕霉素只抑制mTORC1部分功能，因此才会出现令人失望的结果。柳暗花明----新药•最近有一些独立组织合成了可以同时抑制mTORC1和2的物质，它的效果要好于雷帕霉素比如Torin1。其临床效果有待进一步验证mTOR与衰老•衰老可以被定义为随着时间增加细胞功能逐渐丧失的过程。•最近研究发现通过调节对营养感知反馈通路可延长酵母菌的寿命，这可以解释为生长过程中的副产物可以加速衰老同时抑制细胞内平衡和修复。所以可以推断出一个非常简单的延缓衰老的方法就是控制饮食。•在细胞中，抑制mTORC1可以抵抗损伤和和促进修复提高自噬，其延长寿命的作用已在酵母菌、蠕虫和果蝇中得到证实。•在组织中，组织干细胞对维护组织功能有重要作用，然而干细胞过快增殖会加速其衰老，实验表明通过雷帕霉素抑制mTORC1可减缓这种衰老过程。总结与展望•mTORC1和mTORC2的协同作用已经被证实，然而对mTORC2的上游调控作用有待进一步研究。•虽然mTOR对细胞行为有许多作用，但是只有几个底物被鉴定出来，这可能与其瞬态性和脆弱性有关系，有待质谱分析技术的进一步发展。•mTOR的激活加速生长却带来糖尿病癌症衰老等问题，然而抑制其作用却要牺牲繁殖成功率等代价。因此需要对mTOR进行精细的管理和调节。•最后调控mTOR可以真正可以延长人类还是只对生活质量有影响有待进一步证实。感想•做学术虽然要有应用于现实的理想并且要写在讨论部分里，但是当具体到某一个研究和实验时，不应太在意它的应用价值，比如这篇综述许多科学家研究了数年却依然没有应用于临床，像我这样的初学者更不能对自己的研究有不切实际的想法。•所有生物都是有联系的，许多对临床有重大意义的发现都是从果蝇、酵母菌甚至植物中来的，所以看些其它非基础和临床领域的文章对扩展思路提高创新有很大帮助。•最后做学术要严谨，有就是有没有就是没有，知道就是知道不知道就是不知道，像文中作者这样的顶级学者最后都会自黑，承认自己研究了这么多都不清楚它到底对人有没有价值，我这样的初学者更需要脚踏实地的学习。