中国药科大学研究生药剂学工业药剂液体制剂

第五章液体制剂第一节概述1.定义：系药物分散在适宜分散介质中形成的液体状制剂（除注射剂等灭菌制剂）2.分类：1）按分散系统：均相（低分子和高分子溶液等）非均相（溶胶剂、乳剂和混悬剂等）液体类型微粒大小特征制备方法溶液剂1分子分散体系，体系稳定溶解法溶胶剂1～100胶态分散体系，聚结不稳定溶胶法乳剂100液体微粒分散，聚结、重力不稳定分散法混悬剂500固体微粒分散，聚结、重力不稳定分散法2）按给药途径：内服（合剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂、滴剂等）外用（皮肤、五官科、直肠、阴道、尿道等）3.特点：1）优点：分散度大，吸收快→AUC↑；给药方便（多途径、婴幼儿及老人等）；刺激性↓（局部浓度低）2）不足：不稳定；携带、运输、贮存不便；多剂量误差较大（药匙→刻度→量杯→滴管）4.一般质量要求：1）均相应为澄明液，非均相粒子应分散均匀，浓度准确2）具防腐力，无刺激性3）外观、口感良好，方便携带和用药等第二节处方基本组分（药物+溶剂+附加剂）一、常用溶剂*具有透皮促渗作用；30%甘油和20%乙醇具有抑菌作用分类溶剂极性水、DMSO*、甘油（保湿剂）半极性乙醇*、1.2-PG*、PEG（低分子）非极性液状石蜡、脂肪油、醋酸乙酯*、IPM*二、常用附加剂防腐剂（多剂量）矫味剂（口服）着色剂（安全、识别等）pH调节剂稳定剂抗氧剂金属螯合剂三、液体药剂的防腐1.重要性：保证生物稳定提高质量保证疗效和安全2.易混淆的概念1）抑菌剂：抑制微生物生长发育的物质2）杀菌剂：破坏和杀灭微生物的物质3.药典规定（每g或ml中）1）口服药品：不得含大肠杆菌和活螨2）外用药品：不得含绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌细菌数真菌数化学药（每g）1000个100个液体制剂（每ml）100个100个（真菌和酵母菌）4.主要防腐措施1）防止污染：原辅料、生产工艺（设备、管道、容器等）、环境和人员等2）加防腐剂尼泊金类（甲乙丙丁酯）：合用较佳（对大肠杆菌最强）；易增溶、络合、吸附（塑料）苯甲酸（钠）：防霉；pH↑→效果↓，最佳为4左右；常与尼泊金类合用表面活性剂（外用）：洁尔灭和新洁尔灭，洗必泰（醋酸氯乙定）挥发油（天然）：薄荷油、桂皮油、桉叶油等汞盐和酚类等四、色香味调节液体药剂的色香味的调节应符合自然界中规律：植物或果实1.矫味剂：其它：CD包合、微囊、包衣等2.着色剂（天然或合成）：调节口味，配色保护（专利）等甜味剂蔗糖、山梨醇、甘乳醇、甘油、阿司帕坦、甜蜜素、甜菊甙芳香剂天然或合成香料胶浆剂水溶性高分子材料（干扰）泡腾剂CO2（麻痹）第三节增加溶解度的方法一、溶解度及其影响因素1.定义：在一定温度（压力）下，在一定量溶剂中药物溶解的最大量（饱和液）药典规定：极易溶易溶溶解略溶微溶极微溶几乎不溶或不溶2.影响因素：1）药物与溶剂（相似相溶）2）晶型和粒子大小3）溶解条件（温度、压力等）4）加入第三种物质（助溶剂、增溶剂等）3.增加溶解度的主要方法1）调节pH（制成可溶性盐，属于改变盐基→新药）2）引入亲水基团（克林霉素→克林霉素磷酸酯等）3）加入助溶剂（乙二胺+茶碱→氨茶碱等）4）采用混合溶剂（潜溶性*）5）加入增溶剂（吐温、SLS等）6）其它：CD包合、固体分散等二、溶解速度及影响因素1.定义：单位时间内溶解药物的量（溶解快≠溶解度大）2.影响因素：温度搅拌条件粒度浓度梯度第四节溶液型液体药剂1.溶液剂（solutions）药物溶解于溶剂中→澄明液体制剂制备方法：1）溶解法2）稀释法溶剂加热冷却后加药→热敏药稳定、氧化↑、水解↓挥发性药“最后”加入2.糖浆剂（syrups）含药或芳香物质的浓蔗糖水溶液制备方法1）溶解法（热、冷）2）混合法单糖浆不含药，蔗糖浓度为85%（g/ml）或64.7%（g/g）3.甘油剂（glycerins）药物溶于甘油中→专供外用的溶液剂主要用于五官科等腔道4.芳香水剂（aromaticwaters）含芳香挥发性药物的饱和或近饱和水溶液制备方法：1）溶解法2）稀释法3）蒸馏法5.浓芳香水剂含大量芳香挥发性药物的乙醇（水）溶液6.醑剂(spirits)挥发性药物的浓乙醇液（含60~90%乙醇）7.酊剂(tincture)药物制成的浓乙醇液（70%乙醇）第五节溶胶剂1.定义：药物以微细粒子（100nm）分散在水中形成的非均相分散体系（疏水胶→吸收↑）2.性质：1）光学特性（丁铎尔现象）2）电学特性（ζ电位：双电层之间的电位差）3）动力学（布朗运动→稳定性↑）4）稳定性（一般不稳定，ζ电位→水化层↓→凝聚、沉淀↓，采用形成保护胶→稳定性↑，如：蛋白银等）3.制备方法1）分散法机械法溶胶法超声法2）凝聚法物理法化学法第六节高分子溶液1.定义：高分子材料溶于溶剂中制成的均匀分散的液体制剂2.性质：1）荷电性（解离、结构本身如AA）←pH影响2）盐析（水化膜破坏→沉淀）3）陈化（放置自发凝结沉淀→中药提取液放置过夜的作用）3.制备方法溶涨→溶解（有限溶涨→无限溶涨）第七节混悬剂1.定义：难溶性固体药物以微粒（0.5~10um）分散在分散介质中→非均相液体制剂制备条件1）适合大剂量、难溶性药物2）溶液混合→沉淀（复方时）3）有缓释作用小剂量、剧毒药不宜2.物理稳定性1）沉降：粒径↓、粘度↑、润湿性↑→稳定性↑V＝2）荷电与水化：絮凝与反絮凝防脱水3）絮凝与反絮凝：pH、电解质等2122()9rg,sLFA4）结晶成长和转型→稳定性↓、AUC↓5）分散相浓度↑、温度↑→稳定性↓3.处方主要组分（稳定剂）1）助悬剂（甘油、糖浆、PEG、高分子材料、触变胶等）2）润湿剂（表面活性剂）3）絮凝剂和反絮凝剂（高价离子低价离子）2121211lg()SMSRTrr4.制备方法1）分散法机械粉碎法水飞法胶体磨法气流粉碎法2）凝聚法物理法（微晶结晶法）化学法5.质量评价1）粒子大小及分布2）沉降容积比*（F=V/V0=H/H0）3）絮凝度*（β=F/F∞）4）重分散性试验和流变学测定F↑→β↑→稳定性↑第八节乳剂1.定义：互不相溶的两相液体混合，其中一相以小液滴（0.1~10um）分散在另一相中形成的非均相分散体系分散相内相非连续相分散介质外相连续相亚微乳：0.1~0.5um微乳：0.1um复乳：多重乳剂（二级乳）电镜图2.分类O/W（O/W/O）W/O（W/O/W）两者区别O/W型乳剂W/O型乳剂外观乳白色接近油颜色稀释可用水稀释可用油稀释导电性导电（几乎）不导电水溶性染料外相染色内相染色油溶性染料内相染色外相染色3.特点：1）分散度↑→吸收↑→AUC↑2）O/W具有掩盖不良嗅味（可加娇味剂）3）对皮肤、粘膜渗透性↑，刺激性↓4）缓释、靶向4.处方主要组分（乳化剂）1）定义：能显著降低油水界面张力，并形成牢固乳化膜2）分类：表面活性剂→单分子膜天然乳化剂（明胶、卵磷脂）→多分子膜固体微粒→固体微粒膜辅助乳化剂（增稠→稳定性↑）3）选择原则：乳剂种类（O/W，W/O）给药途径（口服、外用、注射）性能及稳定性分散介质的HLB值5.形成乳剂的必要条件降低表面张力加适宜乳化剂形成牢固乳化膜确定乳剂类型乳化剂种类HLB值相体积比6.制备方法1）干胶法乳化剂先溶或分散在油中→加水→初乳→加水稀释成乳剂2）湿胶法（乳化剂先溶或分散在水中→→→乳剂）3）机械法（搅拌、超声乳化，乳匀机、胶体磨等）4）两相交替加入法（大生产）5）新生皂法（乳滴较细）自动乳剂涂布机