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第五版教材——《药剂学》催福德第十四章药物制剂的设计内容提要确定给药途径与剂型，使之根据临床的实际需求发挥出药物的治疗作用并保证用药安全、使用方便等，是药物制剂设计的重要基础。进行药物制剂处方前的研究工作（包括有关文献的检索、药物的理化性质测定以及制剂的优化设计等），也是药物制剂设计的重要基础。其中理化性质的测定，是处方设计与制剂制备工艺条件确定的科学依据，是必须要搞清楚的。第一节制剂设计的基础一、给药途径的选择与剂型的确定给药途径的选择在人体有很多种给药途径可供选择，如：（一）口腔及消化道（二）腔道（三）血管组织（四）呼吸道（五）皮肤（一）口腔及消化道给药途径有口腔、舌下、颊部、胃肠道等；适用的剂型主要包括各种口服制剂（如片剂、胶囊等）、口含片、舌下片等；其特点是经口腔、舌粘膜或胃肠道粘膜吸收而发挥药效；给药方法简便；凡是不受胃肠道破坏，没有首过效应的药物均可口服给药。（二）各种腔道给药途径有直肠、阴道及子宫、尿道、耳道、鼻腔等。适用的剂型主要包括栓剂、灌洗剂等。其特点是通过直肠等途径吸收起全身作用，以治疗各种疾病，可免于肝首过效应；也可以只用于腔道局部，发挥局部的治疗作用。给药途径有皮内、皮下、肌内、静脉、动脉等；适用的剂型主要是各种注射剂；其特点是药物作用迅速、吸收快；特别是静脉注剂，不经吸收，直接进入血管，适用于急救用药；注射给药适用于易被消化液破坏的药物；制备工艺与使用比较复杂，质量要求较严格。（三）血管组织（四）呼吸道给药途径有咽喉、支气管、肺部等；适用的剂型主要是喷雾剂、气雾剂、粉雾剂等；其特点是直接到达作用部位，起效快；可免于胃肠道破坏；需要耐压容器与特殊设备，成本较高。（五）皮肤给药给药途径主要是皮肤；适用的剂型主要包括外用溶液剂、洗剂、搽剂、软膏、凝胶、硬膏剂、糊剂、贴剂等；其特点主要是可在局部起治疗作用或经皮吸收发挥全身治疗作用，具体如下：起全身治疗作用时，皮肤给药的优点：可维持恒定的血药浓度；可避免消化液的破坏与肝首过效应，可减少胃肠道给药的副作用；可延长药物作用时间，减少用药次数；可以病人自主的随时开始或终止用药。剂型的确定选择药物剂型时，必须根据临床治疗的需求给药途径的特点及药物的理化性质等对以下因素加以综合考虑：充分发挥药物应有的治疗作，保证用药安全及使用方便，使在全身或局部起作用。由于给药途径的不同，药物的吸收速度与吸收量会不同，所以必须选择符合临床治疗要求的剂型。药物对消化道有不良作用或易被消化酶破坏或被胃液分解时，必须考虑非口服给药剂型或采取加入保护剂等措施。为了使药物合理地进入人体，在临床上呈现应有的疗效，应在制剂设计时，遵循以下基本原则：（一）要使药物迅速达到作用部位并保持有效浓度设计与选择剂型时，应尽可能使药物迅速到达作用部位并保持有效的药物浓度，使之具有较高的生物利用度。如静脉注射的作用速率很快，生物利用度为100%（其中：静脉推注可立即发挥药效，静脉滴注能以稳定的速率输入药物发挥迅速而持久的治疗作用）。二、药物制剂设计的基本原则（二）要避免药物在体内转运过程中的破坏制剂剂型设计时，要了解活性药物在体内是否会被肝首过效应破坏而失效，是否会被胃肠液的酸碱和酶破坏等，应通过适宜合理的剂型设计加以解决。（三）要考虑药物在体液中的溶解性药物在水中的解离度（包括药物在不同粒度、不同晶型、不同pH、不同离子强度下的溶解度与溶解速度）；药物油/水两相的分配系数，药物在生物膜的透过性；药物本身的稳定性等，如某种药物口服生物利用度不高，是因为药物在体液中溶出过慢或不完全，这时就可以采用物理化学方法改善溶解度或溶解速度；或选择其它给药途径设计其它剂型。（四）要研究体外溶出与体内吸收的相关性体外溶出（或释放）试验与体内吸收试验结果要有较好的相关性，这样体外的试验才有实际意义，尤其在缓控释制剂研究中特别重要。（五）要考虑吸收部位及其特点在胃肠道中，因为小肠粘膜上有许多皱褶和绒毛，吸收表面积很大，所以药物在小肠内的吸收速率比其在胃中吸收速率要大（即使药物在胃中不解离，而在小肠解离）。又如：经皮吸收的主要屏障是角质层，角质层的类脂通道是经皮吸收的限速步骤，因此在制剂设计时要考虑该部位的这些具体吸收特点。三、剂型与药物的吸收同一药物的不同剂型的吸收，有时差异很大，生物利用度也不相同，这是因为剂型因素对药物的吸收、起效时间、作用强度、持续时间、毒副作用及生物利用度有很大影响。在药物从剂型中的溶出释放和吸收进入生物膜这两个步骤中，前者主要决定于剂型的差别（剂型因素），后者主要决定于生理因素。一般认为口服给药各种剂型的生物利用度的大小顺序是：溶液剂混悬剂胶囊剂片剂包衣片.各种常用剂型中药物的吸收过程如图14-1所示（一）口服液体剂型1.溶液制剂：吸收特点是药物以分子或离子形式分散在液体中，吸收快而完全。影响口服溶液中药物吸收的因素有：胃液pH、食物粘度、胃排空、络合作用、胶团增溶作用、药物的物理化学性质等。2.混悬剂：吸收特点是在吸收前，药物颗粒必须溶解。溶解过程是否为限速过程取决于药物溶解度和溶出速度以及剂型中的附加剂等。影响混悬剂生物利用度的因素有：药物粒子大小、晶型、附加剂、分散介质种类、粘度以及组分间的相互作用。3.乳剂：口服乳剂生物利用度较高，是口服给药的较好剂型。（二）口服固体剂型1.散剂与颗粒剂：吸收特点与混悬液相似，吸收前，药物颗粒必须溶解。颗粒大小对药物溶解性和生物利用度有很大影响。散剂中稀释剂和颗粒剂中其他辅料对药物的溶解与吸收亦有影响。2.胶囊剂：在胃中或肠中崩解较快，药粉可迅速分散，故药物释放溶出快，吸收较好，生物利用度较高。如明胶胶囊对药物的溶出有阻碍作用，通常可有10~20分钟的滞后现象，要求迅速吸收的药物应当注意。3.片剂：临床应用有各类口服片剂（普通片、糖衣片、薄膜片、肠溶衣片、缓释片、长效片、多层片等），其特点是口服后经崩解，然后分散成微细颗粒，微粒中药物释放溶解后，才能被机体吸收，故某些药物（难溶性药物）片剂，虽然崩解时限符合药典规定，但生物利用度可能很差，尤其是包衣片更应该注意。影响片剂吸收的因素有：加入粘合剂的种类与用量、压片时的压力、药物的晶型、颗粒状态及崩解剂、润滑剂等均对药物的溶解吸收有一定影响。（三）直肠给药剂型1.灌肠剂：特点是使用体积较大，保留时间较长，且药物是以溶液状态应用，因而有利于吸收。一般比栓剂吸收好，但应考虑加入增稠剂，有利于在肠内贮留。2.栓剂：吸收特点是药物要从基质中释放，溶解在周围的体液中，通过粘膜上皮细胞，进入直肠的上、下静脉和肛管静脉以及淋巴系统吸收。也可以使药物从基质中直接到直肠粘膜吸收，这是被动扩散，促进粘膜吸收。影响栓剂中药物吸收因素有：基质的种类、药物粒度、分散状态和表面活性剂加入等。（四）肺部吸入剂型吸入治疗药物如气雾剂、气溶胶等特点是药粒微小(0.5μm～5μm)，奏效快，一般属于速效剂型，起局部作用或经肺部吸收起全身作用。影响吸收主要因素是药物的粒度与分布，对作用部位、吸收、疗效有极大的关系。（五）注射剂型1.静脉注射给药：不需经过吸收阶段，作用快，生物利用度为100％。在制剂设计中对制剂的安全性与质量要求必须充分考虑。2.肌内、皮下注射给药：从注射部位扩散及向血液循环的转运是吸收的限速过程。肌肉比皮下组织有较多的血管，因此吸收较快。吸收速度的快慢主要取决于注射部位血管的分布。通常注入的药物向结缔组织内扩散，透过毛细血管壁向血中运行，通常分子量愈大，吸收愈慢。分子量很大的药物，由于通过毛细管壁细孔困难，因而主要由淋巴系统吸收。亲脂药物可直接透过毛细管的内皮细胞膜，因此有利于吸收；非脂溶性药物主要靠穿透内皮细胞膜上细孔扩散进入毛细血管而吸收。四、制剂的评价与生物利用度除一般体外实验外（如片剂的崩解时间、溶出度、释放度等），主要是根据药物制剂的生物利用度（即药物被机体吸收、利用的程度）来评价药物制剂。通过药时曲线可定量地分析药物制剂在体内动态变化规律性和特点，可以求出各种药物动力学参数，如：峰浓度Cmax——反映药物的吸收量的多少；达峰时间tmax——反映药物的吸收速度及有无潜伏期；AUC（曲线下面积）——反映药物被机体吸收利用的程度。表观分布容积Vd——反映药物在体内的分布情况；平均滞留时间（MRT）——反映药物在机体内的滞留长短；ka、ke为吸收、消除速率常数。绝对生物利用度：Ｆ绝＝AUCpo／AUCiv100%相对生物利用度：Ｆ相对＝AUCpo（样）/AUCpo（标）100%药物动力学参数tmax，Cmax，AUC等反映药物制剂在机体内释放、吸收、分布、消除的最基本参数，可以指导优选给药方案、改进药物剂型、提供高效、速效、长效、低毒，低副作用的药物制剂的研究工作和制剂的评价。详细请阅读生物药剂学部分。处方前研究主要包括以下内容：文献资料的检索，调研清楚该药物的国内外研究情况，尽量全面收集到所需的有关科学数据。该药物的物理化学性质、理化常数、光谱资料等，为建立质量控制方法奠定基础。该药物的稳定性与辅料的相容性情况，为制剂的剂型、制备工艺条件、处方组成等提供科学依据。第二节处方前的研究工作处方前研究在新药的剂型设计或剂型改进中已逐步成为常规化的研究项目。一、文献检索药物如果是新化合物可以检索与其相似的化合物研究的科学情报资料。如果已有药物市售，就要通过国际范围的联机情报检索系统与国内联机情报检索，一般在科技情报所，但检索费用较高。目前新发展网络信息检索比较方便、简捷、经济。实现了Internet上各计算机间相互自由的链接，可以获得国内外的信息。在此只就药学网络检索工具，作简要介绍。（一）光盘检索1.IPA光盘检索国际药学文摘(InternationalPharmaceuticalAbstracts,IPA)是由美国医院药剂师学会(ASHP)在1970年推出的药学专业核心期刊，收录世界750多种杂志的文献，其特点是在药理学、药物评价和药剂学等方面有独特优势。2.中国科技期刊光盘数据库1989年由中国科学情报所重庆分所建立，收录5000种期刊，其中医药期刊800余种，1994年对核心期刊做了文摘题录。（二）网络检索1.Rxlist-theInternetDrugIndex()Rxlist是Internet上一项免费的服务。它收录了美国4000多种新上市或即将上市的药物、产品。该药物数据库包括药物商品名称、普通名称和类目等信息。(1)药物数据检索关键词检索：单击KeywordSearch，进入关键词检索界面检索时，在Searchfor框中填入所需查找的药名，单击Search框，即可获得所查药物的商品名、普通药物名称、适应症、禁忌症、副作用和使用方法等信息。特征编号检索(Rxlist-ID)：在主页上单击Rxlist-ID，进入特征编号检索界面。键入片剂或胶囊剂的编号，单击ClicktoIdentifyImprintCode框，即得出检索结果。(2)TheTop200（按使用频率美国排名前200名的药物）暂分为97年和96、95两个文档。以TheTop20097为例，依次按使用频率列出美国排名前200位的药品处方。分三栏，分别为BrandName（商品名）、Manufacturer（制造商）、GeneralName（普通药物名称）。单击所要查找的GeneralName，即可得到该药物的名称目录、治疗类型、临床药理、适应症、禁忌症、用法、参考文献等信息。2.Pharmacokinetics、PharmacodynamicsandBiopharmaceuticshomepage（药代动力学、药效学、生物药剂学主页）虚拟药学图书馆(VirtualLibraryPharmacy)（1）药学数据库(DrugDB)该库在不断加入新的药物，每月更新2~3次。①单击Databases