中国药科大学药理学第10章合成抗菌药喹诺酮类

第10章合成抗菌药1.喹诺酮类药物2.磺胺类药物3.其他合成抗菌药第一节喹诺酮类药物一、喹诺酮类(quinolonos)概述含4-喹诺酮基本结构。发展迅速，使用广泛。第一代：1962年萘啶酸(NalidixicAcid)首先用于临床，因抗菌谱窄、口服吸收差，副作用多，已淘汰。一、喹诺酮类概述第二代：吡哌酸，1975年发现，对G—杆菌的作用较萘啶酸强，对部分绿脓杆菌有一定作用，口服用于敏感菌的尿路、肠道感染。一、喹诺酮类概述第三代：氟喹诺酮类诺氟沙星，1978年合成，在喹诺酮基本结构上连有氟原子，之后合成了一系列氟喹诺酮类药物。血药浓度提高，组织内分布广，T1/2长，抗菌谱扩大，对G—菌包括铜绿假单胞菌、G＋球菌、衣原体、支原体、军团菌、分枝杆菌有效。一、喹诺酮类概述第四代：氟喹诺酮类1997年以后出现，如莫西沙星、克林沙星等。增强了对G＋菌的作用，特别是对厌氧菌的作用。但对铜绿假单胞菌作用较差。常用第三代氟喹诺酮类药物：诺氟沙星(氟哌酸，Norfloxacin)培氟沙星(甲氟哌酸，Perflpxacin)依诺沙星(氟啶酸，Enoxacin)氧氟沙星(氟嗪酸，Ofloxacin)左氧氟沙星(可乐必妥，Levofloxacin)环丙沙星(环丙氟哌酸，Ciprofloxacin)洛美沙星(Lomexacin)氟罗沙星(多氟哌酸，Fleroxacin)常用第四代氟喹诺酮类药物：司氟沙星(Sparfloxacin，司帕沙星)克林沙星(Clinafloxacin)莫西沙星(Moxifloxacin)加替沙星(Gatifloxacin)曲伐沙星(Trovafloxacin)氟喹诺酮类—抗菌谱杀菌药，抗菌谱广。对G＋菌和G—菌杀菌力强，特别对G—杆菌抗菌活性高。某些品种对铜绿假单胞菌、厌氧菌、分枝杆菌、军团菌、耐药菌及支原体、衣原体有效。第四代对G＋菌和厌氧菌的作用增强。氟喹诺酮类—抗菌机制抑制G—菌DNA回旋酶和G＋菌拓扑异构酶IV，阻碍细菌DNA的复制。氟喹诺酮类—抗菌机制DNA回旋酶：2个A亚基2个B亚基A亚基将DNA正超螺旋后链切开缺口，B亚基使前链经缺口后移，A亚基将切口封闭，形成DNA负超螺旋。拓扑异构酶Ⅳ：2个C亚基2个E亚基C亚基使DNA断裂和重接；E亚基使DNA前链后移，使DNA复制后期姐妹染色体分离。在G＋菌中主要为拓扑异构酶Ⅳ，在G—菌中主要为DNA回旋酶。喹诺酮类—抗菌机制第1~3代喹诺酮类作用于DNA回旋酶A亚基，嵌入断裂DNA链中间，形成DNA—回旋酶—氟喹诺酮类复合物，抑制回旋酶的切口和封口功能，阻碍细菌DNA复制、转录，最终导致细菌死亡。第4代喹诺酮类作用于DNA回旋酶A亚基、B亚基，也抑制拓扑异构酶Ⅳ。喹诺酮类—耐药性常见耐药菌：金葡菌、肠球菌、沙雷菌和铜绿假单胞菌等。①DNA回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ变异。低度耐药性:基因突变，DNA回旋酶A亚基变异，对药物的亲和力降低。高度耐药性：DNA回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ同时变异。喹诺酮类—耐药性②细胞膜孔蛋白通道减少，对药物通透性下降。③细菌主动泵出药物。外排泵表达水平不断提高，是细菌多重耐药性的主要原因。本类药物之间有明显的交叉耐药性，但与其他抗菌药物间无交叉耐药性。氟喹诺酮类—药动学口服吸收良好半衰期较长体内分布广组织浓度高血浆蛋白结合率低氟喹诺酮类—临床应用1.泌尿生殖道感染尿道炎、前列腺炎、阴道炎、盆腔炎。对淋病有特效。2.呼吸系统感染气管炎、肺炎。支原体、衣原体、军团菌肺炎，首选左氧氟沙星、莫西沙星等。3.肠道感染各型菌痢、胃肠炎。伤寒、副伤寒（成人患者可首选）。4.G—杆菌所致的骨、关节、皮肤软组织感染氟喹诺酮类—不良反应少（5%～10%）。1.胃肠道反应2.中枢神经系统反应：兴奋，偶有抽搐、精神症状，停药后可消失。3.过敏反应和光敏反应（光毒性反应和光变态反应）4.儿童软骨损害5.其他：肝、肾功能损害，跟腱炎，心脏毒性，眼毒性等。氟喹诺酮类—禁忌症1.不宜常规用于儿童、孕妇和哺乳期妇女。2.有精神病或癫痫病史者慎用。二、常用氟喹诺酮类药物诺氟沙星(氟哌酸，Norfloxacin)1.广谱，对G—菌有良好的抗菌活性，对部分G＋菌的抗菌作用强。对淋球菌、绿脓杆菌的作用强。2.吸收易受食物影响（生物利用度35-45%），宜空腹服药，血药浓度低，尿、肠道中浓度高。诺氟沙星（氟哌酸，Norfloxacin）3.治疗敏感菌所致的泌尿道感染、胃肠道感染、淋病及伤寒等。4.不良反应较少，有胃肠道反应、过敏反应，可影响软骨组织的发育。禁用于孕妇、哺乳期妇女、青春期前儿童、对本品过敏者。环丙沙星(Ciprofloxacin，环丙氟哌酸）1.抗菌谱广，对G—杆菌体外抗菌活性为本类中最强。耐药绿脓杆菌耐甲氧西林金葡菌(MRSA)产青霉素酶淋球菌有良效产酶流感杆菌对某些氨基苷类、第三代头孢菌素耐药的G—和G＋菌敏感。对军团菌、弯曲杆菌有高效。环丙沙星(Ciprofloxacin，环丙氟哌酸)2.生物利用度38％～60％，体内分布广，组织中药物浓度较高。3.用于呼吸道、泌尿道、胃肠道、腹腔及皮肤软组织感染。对前列腺炎有效。可治疗流脑(能部分渗入脑脊液)。氧氟沙星（氟嗪酸，Ofloxacin）药动学特性优于诺氟沙星，口服吸收迅速完全，生物利用度89%。体内分布广，组织中药物浓度较高，胆汁内药物浓度为血药浓度的7倍，痰液、脑脊液中药物浓度较高，70％～90％药物经肾排泄。体内抗菌活性为诺氟沙星3~5倍。氧氟沙星(氟嗪酸，Ofloxacin)用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、胆道、骨、关节、耳鼻喉、眼、皮肤和软组织感染。对结核杆菌抗菌活性高，对耐药菌株有效，抗结核的二线药物。不良反应、禁忌证与诺氟沙星相似。左氧氟沙星(Levofloxacin，可乐必妥)为氧氟沙星的左旋光学异构体1.抗菌活性强G＋和G—菌氧氟沙星2倍。葡萄球菌、链球菌环丙沙星2~4倍厌氧菌环丙沙星4倍肠杆菌科=环丙沙星左氧氟沙星（Levofloxacin，可乐必妥）2.对支原体、衣原体及军团菌有较强的杀灭作用。3.生物利用度100%。4.不良反应在本类中最少，主要为胃肠道反应。司氟沙星（sparfloxacin）口服吸收完全，t1/217.6h，长效。对G＋菌，特别是肺炎链球菌和葡萄球菌的抗菌活性明显增强。对支原体、衣原体及军团菌有较强的杀灭作用。对肠杆菌科和铜绿假单胞菌的体内抗菌活性环丙沙星和氧氟沙星。司氟沙星（sparfloxacin）对厌氧菌抗菌活性良好。对某些耐药菌株也有效。但MRSA对其耐药。对结核杆菌有良好的抗菌活性，可用于耐药菌株感染。光毒性反应相对较高。广谱、高效、长效。莫西沙星(Moxifloxacin)1.抗菌谱广、强。对G＋菌（MRSA、肺炎球菌、链球菌）、G—菌、厌氧菌、结核杆菌、衣原体、支原体均有很强的抗菌活性。2.对各种高度耐药菌株有效。3.不易产生耐药性。4.用于各种组织器官感染特别是呼吸道感染。5.不良反应发生少，几无光敏反应。