中国药科大学药理学第36章第一节抗消化性溃疡药

第36章作用于消化系统的药物第一节治疗消化性溃疡药消化性溃疡：发生在胃、十二指肠、食管下段、空肠和回肠的慢性溃疡，95%溃疡位于胃和十二指肠。溃疡的形成有胃酸和胃蛋白酶的消化作用参与，故称消化性溃疡。发病率约10％。临床症状：周期性上腹疼痛、反酸、嗳气、恶心、呕吐、失眠、消瘦。并发症：出血(呕血、黑便)穿孔幽门梗阻癌变发病机制1.粘膜局部损伤胃酸增多胃蛋白酶活性增强2.保护性机制减弱粘液屏障作用减弱粘膜上皮细胞修复功能减弱致病因素1.饮食失调(1)进餐时间不规律，可破坏胃肠分泌的节律性。(2)饮酒、嗜辛辣食物，可破坏胃肠粘液屏障。(3)嗜咖啡、茶叶，刺激胃酸分泌。(4)食粗糙食物，损伤粘膜上皮细胞。致病因素2.受寒秋冬发病多3.感染幽门螺旋杆菌感染4.药物阿斯匹林、糖皮质激素5.遗传O型血者高于其他血型者6.疾病胃泌素瘤致病因素7.精神因素长期过度精神紧张、劳累、情绪激动，使大脑皮层兴奋和抑制功能失调，引起植物神经系统功能紊乱，使胃肠壁血管痉孪，屏障功能降低，胃酸分泌增多，促使溃疡形成。实验1.建立一级条件反射将一只猴子关在笼子里，双脚绑在铜条上，通电，猴子挣扎，上肢乱抓，当偶然抓到一个弹簧拉手(电源开关)时，电断了。经过几次偶然拉动，猴子知道一拉开关就不痛苦了，此时一级条件反射建立。2.建立二级条件反射在笼子里放一盏红灯，红灯亮后几秒钟电就来了，猴子就要拉开关。重复几次，猴子知道红灯一亮，一拉开关就可以避免痛苦。因此，只要红灯一亮，还不等来电，猴子就拉开关。此时二级条件反射建立。3.正式实验在笼子里再放一只猴子，两只猴子在一个笼子里每天6小时。第一只猴子一进笼子精神高度专注，盯着红灯，不敢懈怠，红灯一亮赶紧拉开关。但红灯不停地亮，猴子非常紧张，忙得不亦乐乎。而另一只猴子不知道红灯的含义，在那儿看热闹，无所事事。3.正式实验实验做了20多天，第一只猴子就死掉了，死于严重的消化道溃疡。但是实验之前，它是健康的。4.实验结果的启示两只猴子的种属、年龄、性别、身高、体重、健康状况基本一样。为什么第一只猴子得了溃疡，而另一只没有?因为每天在笼子里的6小时，第一只猴子要工作，精神紧张，担惊受怕，导致植物神经系统功能紊乱，因此得了溃疡病。4.实验结果的启示实验说明，人们患病不只是由生物学因素导致的，精神心理因素、社会因素同样能使人患病。消化性溃疡的治疗:1.减少胃酸分泌2.增强胃粘膜的保护作用止痛促进愈合作用防止复发常用药物一、抗酸药二、抑制胃酸分泌药（一）H2受体阻断药（二）胃壁细胞H+泵抑制药（三）M1胆碱受体阻断药三、粘膜保护药四、抗幽门螺旋杆菌药一、抗酸药无机弱碱类物质，中和胃酸，使胃蛋白酶活性降低，减弱对粘膜的腐蚀消化和刺激，促进溃疡愈合。胃、十二指肠溃疡的辅助治疗。餐后服用可延长作用时间。现已少用。常用的抗酸药碳酸氢钠(SodiumBicarbonate)氢氧化镁(MagnesiumHydroxide)三硅酸镁(MagnesiumTrisilicate)氢氧化铝(AluminumHydroxide)碳酸钙(CalciumCarbonate)铝碳酸镁（Hydrotalcite)碳酸氢钠氢氧化镁氢氧化铝碳酸钙三硅酸镁抗酸强度弱强中强弱起效时间快快慢快慢持续时间短久久久久保护作用——+—+收敛作用——++—碱中毒危险性+————co2产生+——+—大便无影响轻泻便秘便秘轻泻抗酸药作用比较常用的抗酸药：铝碳酸镁（Hydrotalcite):作用温和持久，含有镁、铝两钟离子，不会引起便秘和腹泻。复方抗酸药胃得乐：硝酸铋、碳酸镁、碳酸氢钠、大黄等。作用迅速持久、少吸收、少产气、不引起便秘或腹泻、保护胃肠粘膜。二、抑制胃酸分泌药胃酸：胃壁细胞分泌，受三种激动剂控制。组胺H2受体乙酰胆碱+胃壁细胞M1受体胃酸分泌胃泌素胃泌素受体（一）H2受体阻断药阻断Ｈ2受体→胃酸分泌↓→胃蛋白酶活性↓→溃疡愈合常用药物：西咪替丁（Cimetidine）雷尼替丁（Ranitidine）法莫替丁（Famotidine）尼扎替丁（Nizatidine）罗沙替丁（Roxatidine）药理作用（1）抑制基础胃酸(饥饿)和夜间胃酸分泌（2）抑制组胺、五肽胃泌素、咖啡因和胰岛素引起的胃酸分泌用药后胃液量氢离子浓度均下降胃蛋白酶活性临床应用1.治疗十二指肠溃疡和胃溃疡用药6～8周愈合率较高，延长用药时间可减少复发。消化性溃疡和急性胃炎所致的胃出血。2.反流性食管炎临床应用3.卓-艾(Zollinger—Ellison)综合征胃泌素瘤，是胰岛中一种分泌胃泌素的细胞大量增加，分泌大量胃泌素，刺激胃壁细胞分泌大量胃酸，可达正常人的6倍，十二指肠溃疡病人的3倍，可出现胃、十二指肠、食管、空肠多部位的溃疡，很难治愈。不良反应1.偶致腹胀、腹泻、头痛、头晕、皮疹和瘙痒。2.静滴过快可致心动过缓。3.西咪替丁长期用药，可出现阳痿、男性乳房发育。老年和肾功能不良者可出现嗜睡。偶致可逆性骨髓抑制、肝炎和过敏反应。药物相互作用西咪替丁可抑制肝药酶活性，与苯妥英钠、茶碱、苯巴比妥、环孢素、普萘洛尔、钙通道阻断剂、华法林、丙咪嗪等同服，可延长这些药物的半衰期。(二)胃壁细胞H+泵抑制药H+，K+—ATP酶(H+泵)：位于壁细胞的管状囊泡和分泌管上，将H+从壁细胞内转运到胃腔中，将K+从胃腔中转运到壁细胞内，进行H+__K+交换。组胺H1受体乙酰胆碱+胃壁细胞M1受体胃泌素胃泌素受体第二信使(CAMP)+H+，K+—ATP酶(H+泵)胃酸分泌抑制H+，K+—ATP酶，就能抑制胃酸形成的最后环节。奥美拉唑(洛赛克，Omeprazole)由一个砜根联接苯咪唑和吡啶环构成。1982年试用于临床。药理作用：抑制H+,K+—ATP酶，抑制胃酸分泌增加贲门、胃体、胃窦黏膜血流量使幽门螺旋杆菌数量减少奥美拉唑治疗:（1）胃和十二指肠溃疡连续治疗4周~8周，愈合率达90％。对H2受体阻断药无效的病例仍有效。（2）反流性食管炎较高剂量长期治疗，有较好疗效。（3）卓—艾综合征高剂量，可使症状明显改善。奥美拉唑不良反应：发生率较低，约1.5％~3％。恶心、腹泻、腹痛、头痛、头昏和失眠。偶有皮疹和血清转氨酶一过性升高。是肝药酶抑制剂，可抑制苯妥英钠、安地西泮和华法林的代谢。其他H+,K+—ATP酶抑制剂：兰索拉唑(Lansoprazole)作用、临床应用与奥美拉唑相同。泮托拉唑（Pantoprazole)雷贝拉唑(Rabeprazole)(三)M1胆碱受体阻断药哌仑西平(Pirenzepine)为选择性M1胆碱受体阻断药。与非选择性M胆碱受体阻断药相比，治疗剂量很少产生口干、心动过速等不良反应。抑制胃酸分泌比H2受体阻断药弱很多，现已少用。三、粘膜保护药米索前列醇（Misoprotol)为前列腺素E1的衍生物。药理作用：抑制胃酸分泌刺激胃粘液分泌促进胃粘膜上皮细胞修复和增殖增加胃粘膜血流米索前列醇（Misoprotol)临床应用1、胃及十二指肠溃疡疗效比西米替丁稍差。2、急性胃肠出血不良反应恶心、上腹痛、腹泻、皮疹等。硫糖铝(胃溃宁，Sucralfate，Ulcerlmine)是蔗糖硫酸酯的碱式铝盐。PH4时，聚合成胶冻，粘附于胃肠粘膜和溃疡表面，避免胃酸和胃蛋白酶的损伤，有利于粘膜再生和溃疡愈合。可与胆汁酸盐结合，减少其对粘膜的损伤。硫糖铝治疗胃、十二指肠溃疡。酸性环境中起效，不能与抗酸药、抑制胃酸分泌药合用。长期服用可产生便秘。四、抗幽门螺杆菌药幽门螺旋杆菌：为革兰氏阴性厌氧菌，可生长在胃、十二指肠的粘液层与粘膜细胞之间，产生的酶和细胞毒素可损伤粘膜，与慢性胃炎、消化性溃疡和胃腺癌的发病有关。常用的抗幽门螺旋杆菌药庆大霉素阿莫西林克拉霉素抗生素四环素甲硝唑：合成类抗微生物药单用疗效较差。胃壁细胞H+泵抑制药抗生素联合应用甲硝唑提高治愈率，降低复发率。