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第37章肾上腺皮质激素类药物激素：为内分泌腺或散在的内分泌细胞所分泌的高效能的生物活性物质。皮质激素：是由肾上腺皮质细胞分泌的一类具有甾体母核的生物活性物质的总称。皮质激素的分类：1.盐皮质激素，由球状带细胞分泌，有醛固酮和去氧皮质酮。2.糖皮质激素，由束状带细胞合成和分泌，有皮质醇、氢化可的松和可的松。3.性激素，由网状带细胞分泌，有雄激素及少量雌激素。第一节糖皮质激素是广泛作用于机体的一类重要激素。在生理情况下，主要影响物质代谢，维持机体自身稳定。在应激状态下，糖皮质激素分泌增加，可达正常时的十倍，发挥抗炎、抗免疫、抗休克作用。天然品氢化可松作用广泛可的松不良反应多糖皮质激素泼尼松抗炎作用泼尼松龙成倍增加合成品地塞米松对水盐代谢倍他米松影响更小基本结构为甾核C3的酮基，C4~5的双键，C20的羰基是肾上腺皮质激素维持生理功能必需基团肾上腺皮质激素基本结构糖皮质激素分泌的调节—＋CRHACTH分泌丘脑下部垂体前叶肾上腺皮质糖皮质激素↑↓—＋—＋CRH：促肾上腺皮质激素释放激素ACTH：促肾上腺皮质激素生理效应与药理作用1、对代谢的影响（1）糖代谢使血糖升高，肝糖原及肌糖原增加。有对抗胰岛素的作用。①减慢葡萄糖的转运抑制靶细胞膜的葡萄糖载体，减少葡萄糖易化扩散进入细胞内。（1）糖代谢②减少葡萄糖的利用抑制葡萄糖分解酶，减少细胞对葡萄糖的摄取利用。③促进糖原异生诱导糖原异生酶的合成，促进糖原异生。长期大量应用有加重或诱发糖尿病的倾向。1、对代谢的影响（2）蛋白质代谢提高蛋白分解酶活性，促进蛋白质的分解(胸腺、淋巴组织、皮肤、肌肉、骨组织等)；促使氨基酸转移至肝脏，加强糖异生而抑制蛋白质的合成。长期大量应用，肌肉消瘦、皮肤变薄、骨质疏松、淋巴组织萎缩、生长缓慢、伤口愈合延缓。1、对代谢的影响（3）脂肪代谢促进脂肪分解，使大量游离脂肪酸进入肝被分解，有利于糖原异生。长期大量应用，使血浆胆固醇升高，并激活四肢皮下的脂酶，使脂肪分解，重新分布在脸、上胸、颈、背、腹及臀部，形成向心性肥胖和满月脸。1、对代谢的影响（4）水盐代谢有较弱盐皮质激素样作用，可留钠排钾。人工合成品如曲安西龙、地塞米松留钠作用极弱。能减少小肠对钙的吸收，促进肾对钙和磷的排泄，长期应用可引起骨质疏松症。生理效应与药理作用2、抗炎作用炎症:是机体对各种刺激（物理、化学、生物、免疫等）产生的一种防御反应。炎症早期:以渗出为主,毛细血管扩张和通透性增加，血浆渗出，水肿，白细胞浸润及吞噬反应，炎症介质释放，产生红、肿、热、痛等症状。2、抗炎作用炎症后期:以增生为主,毛细血管新生和成纤维细胞增生，肉芽组织形成，产生粘连及疤痕。2、抗炎作用糖皮质激素减轻毛细血管扩张和通透性增加，减少血浆渗出、水肿，减少白细胞浸润及吞噬反应，抑制炎症介质的释放，改善红、肿、热、痛症状。抑制毛细血管新生和成纤维细胞增生，抑制肉芽组织生成，防止粘连及疤痕形成。2、抗炎作用炎症：机体的防御反应组织修复的过程抑制炎症的同时降低机体的防御功能，导致感染扩散阻碍创口愈合抗炎作用机制⑴抑制细胞因子介导的炎症反应炎症时巨噬细胞、淋巴细胞等分泌细胞因子细胞因子：①白介素1~6、8(IL-1~6、8)②肿瘤坏死因子α(TNFa)③γ-干扰素（IFN-γ）③粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)细胞因子对慢性炎症的作用：（1）促进白细胞浸润，并使血管内皮细胞，嗜中性粒细胞及巨噬细胞活化。（2）使血管通透性增加。（3）刺激成纤维细胞增生以及淋巴细胞增殖、分化。抗炎作用机制：糖皮质激素抑制细胞因子基因的转录，使细胞因子生成减少，从而抑制细胞因子介导的炎症反应。抗炎作用机制⑵抑制炎症介质的产生炎症介质：白三烯(LT)：白细胞趋化作用增加血管通透性。前列腺素(PG)：扩张血管，增加通透性，诱导炎症细胞聚集，提高神经末梢对致痛物质的敏感性。抗炎作用机制⑵抑制炎症介质炎症介质：血小板活化因子(PAF)：扩张血管并增加通透性，诱导炎症细胞聚集。缓激肽：扩张血管，致痛。细胞膜磷脂磷脂酶A2花生四烯酸血小板活化因子前列腺素白三烯环氧酶脂氧酶脂皮素糖皮质激素抑制诱导糖皮质激素抑制炎症介质的产生血管紧张素原肾素血管紧张素Ⅰ血管紧张素Ⅱ糖皮质激素诱导ACE（激肽酶Ⅱ）降解失活缓激肽舒张血管、致痛糖皮质激素诱导ACE而降解缓激肽抗炎作用机制：⑶抑制一氧化氮合成酶(NOsynthetase，NOS)细胞因子可使NOS增多，使NO生成增加，导致炎症部位血浆渗出，水肿及组织损伤，加重炎症反应。糖皮质激素抑制NOS的基因转录，减少NO的生成。基因表达内皮白细胞粘附子-1细胞内粘附分子-1促进炎症细胞浸润TNFa诱导抗炎作用机制(4)抑制粘附分子的产生糖皮质激素抑制抗炎作用机制(5)诱导炎症细胞凋亡细胞凋亡(apoptosis)：在一定的生理或病理条件下，细胞遵循自身的基因程序，激活核酸内切酶，自动结束生命过程，最终细胞从群体脱离，或裂解为若干凋亡小体(apoptosisbodies)，被其他细胞所吞噬。细胞凋亡是在基因的调控下进行的。促进细胞凋亡的基因:如p53、RB、WT-1、Bax、1CE、TRPM-2／SGP-2、c-rel。抑制细胞凋亡的基因:如c-myc、c-abl、ras、src、Bcl-2、E1B、LMW5-HL、c-kit、Survivin和Bel-x。抗炎作用机制(5)诱导炎症细胞凋亡糖皮质激素可使炎症细胞内抑制细胞凋亡基因的表达下调，促使单核细胞、中性粒细胞、巨噬细胞凋亡。生理效应与药理作用3.免疫抑制作用人体的免疫功能：非特异性免疫特异性免疫非特异性免疫：①粘膜屏障作用、血脑屏障、胎盘屏障。②吞噬细胞对细菌、病毒、寄生虫、衰老细胞、肿瘤细胞的吞噬作用。③体液、组织中的抗菌物质，如补体、溶菌酶、乙型溶素等。特异性免疫:细胞免疫体液免疫淋巴细胞也称免疫细胞，主要发挥特异性免疫作用。细胞免疫：T淋巴细胞受抗原刺激后，分化成致敏淋巴细胞，当再次接触同样抗原时，分泌各种免疫活性物质淋巴因子，杀灭微生物、肿瘤细胞、异体移植细胞。体液免疫：B淋巴细胞受抗原刺激后，变成具有免疫活性的浆细胞，合成和分泌多种抗体，即免疫球蛋白，抗体与相应抗原发生反应，可消除抗原对机体的损害作用。3.免疫抑制作用小剂量，抑制细胞免疫。大剂量，干扰体液免疫。⑴抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原，干扰淋巴细胞的识别。⑵抑制淋巴细胞DNA合成和有丝分裂。⑶加速致敏淋巴细胞的破坏。⑷抑制B细胞转化成浆细胞，减少抗体生成。3.免疫抑制作用(5)抑制巨噬细胞、淋巴细胞分泌细胞因子抑制核转录调节因子NK-κB与DNA结合，减少细胞因子的生成。(6)抑制抗原-抗体反应引起的肥大细胞脱颗粒，减少组胺、5-HT、缓激肽、慢反应物质等过敏介质的释放。4.抗休克作用(1)提高血管对儿茶酚胺的敏感性。(2)兴奋心脏，增加心输出量，使血压回升。(3)稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子(MDF)的形成，防止心肌收缩无力和心输出量降低。5.允许作用允许作用:提高机体组织对其他生物活性物质的敏感性，从而对神经性和体液性调节因素作出反应，增强对应激的抵抗力。如:提高血管对儿茶酚胺的敏感性增加高血糖素的升高血糖作用6.退热作用抑制体温中枢对致热原的反应性。稳定溶酶体膜，减少内源性致热原的释放。退热迅速、良好。热型有助于疾病的诊断，在诊断未明前不用药。7.对血液与造血系统的作用①刺激骨髓造血功能，红细胞和血红蛋白含量增加，血小板和纤维蛋白原增多，缩短凝血时间。②中性粒细胞增多，但功能降低（游走、吞噬、浸润）。③外周血淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞减少；淋巴组织萎缩。8.中枢兴奋作用欣快、激动、失眠，偶可诱发精神失常。大剂量可致儿童惊厥或癫痫样发作。9.对骨骼的作用抑制成骨细胞，激活破骨细胞，使骨生成减少，骨吸收增加。减少小肠对钙的吸收，促进肾对钙和磷的排泄。长期应用可引起骨质疏松症。以脊椎骨最明显，可出现腰背痛，压缩性骨折。10.刺激消化腺的分泌使胃酸和胃蛋白酶分泌增加，促进消化。使胃粘液分泌减少,粘膜上皮细胞增殖减慢。长期大量应用可加重或诱发溃疡。作用机制1.基因效应：糖皮质激素受体介导2.非基因效应：快速效应作用机制1.基因效应糖皮质激素的靶细胞广泛分布于肝、骨骼肌、肺、胸腺、淋巴组织、成纤维细胞、骨、脑、胃肠平滑肌等处。1.基因效应糖皮质激素进入靶细胞内，与胞浆内的受体结合，形成复合物进入胞核，与靶基因上的糖皮质激素反应成分(GRE)结合，改变基因转录速度，引起某些基因的转录增加或减少，通过mRNA影响蛋白质合成，产生一系列生物效应。作用机制2.非基因效应快速、短暂，数分钟起效（如大剂量抗过敏），与细胞膜类固醇受体有关（不通过胞浆受体）。用途—1.严重急性感染严重感染，在应用足量有效的抗菌药物的同时，可应用糖皮质激素作辅助治疗。抗炎、抗休克和免疫抑制作用，迅速缓解症状，保护心脑器官，渡过危险期。短期应用（3-5d)如中毒性菌痢、中毒性肺炎、暴发性流脑、重症伤寒、急性粟粒性肺结核等。用途—1.严重急性感染无有效抗病毒药物，对一般病毒性感染不宜应用糖皮质激素，以免降低机体防御功能，导致病毒扩散。但严重传染性肝炎、乙型脑炎等严重病毒性感染，为了迅速缓解症状，防止并发症，可考虑应用。用途—2.抢救休克感染中毒性休克：须与抗菌药物合用。过敏性休克：首选肾上腺素，必要时加用糖皮质激素。心源性休克：须结合病因治疗。低血容量性休克：补充体液和电解质后，效果不佳者，可合用大剂量糖皮质激素。及早、短期、大剂量，见效即停。用途—3.自身免疫性疾病、过敏性疾病和器官移植排斥反应(1)自身免疫性疾病：风湿热、风湿性心肌炎、风湿性及类风湿性关节炎、肾病综合征、全身性红斑狼疮、自身免疫性贫血等。缓解症状，不能根治，不宜单用，须采用综合疗法。用途—3.自身免疫性疾病、过敏性疾病和器官移植排斥反应(2)过敏性疾病：支气管哮喘、过敏性鼻炎、过敏性紫癜、血管神经性水肿、血清病等。应用拟肾上腺素药或抗组胺药无效时，加用糖皮质激素——缓解症状，但停药后易复发。用途—3.自身免疫性疾病、过敏性疾病和器官移植排斥反应(3)器官移植排斥反应异体器官移植皮肤移植免疫排斥反应常与免疫抑制剂合用。用途—4.血液病治疗：急性淋巴细胞性白血病再生障碍性贫血粒细胞减少症血小板减少症疗效不持久，停药后易复发。用途—5.防止组织粘连及疤痕形成结核性脑膜炎风湿性心瓣膜炎胸膜炎损伤性关节炎腹膜炎烧伤后疤痕挛缩心包炎早期应用，防止组织过度破坏、粘连及形成疤痕，避免功能障碍。用途—6.补充疗法治疗：脑垂体前叶功能减退症肾上腺皮质功能减退症(肾上腺次全切除)肾上腺危象（绝对适应证）用途—7.眼科疾病眼前部炎症：结膜炎、角膜炎、虹膜炎等，局部用药。眼后部炎症：脉络膜炎、视网膜炎等，全身用药。抗炎，防止粘连和角膜混浊。用途—8.皮肤病局部用药（外用）：接触性皮炎、湿疹、牛皮癣全身用药：天疱疮、剥脱性皮炎用途—9.脑水肿降低脑毛细血管的通透性，使水肿减轻，颅内压降低。对炎症、缺氧、创伤、脑血管意外等引起的脑水肿，可改善临床症状。不良反应1、长期大量应用（1）医源性肾上腺皮质功能亢进症向心性肥胖、满月脸、皮肤变薄、痤疮、多毛、浮肿、低血钾、肌无力、高血压、高血脂、糖尿、易感染等。停药后可自行消失，必要时对症治疗。高血压、动脉硬化、水肿、糖尿病、心及肾功能不全者禁用。（2）诱发或加重感染降低机体的防御功能，长期应用可诱发感染，或促使原有病灶如结核病等扩散恶化。白血病再生障碍性贫血抵抗力很弱肾病综合征肝病患者抗菌药物防治（3）消化系统并发症刺激胃酸、胃蛋白酶的分泌；抑制胃粘液的分泌，使胃肠粘膜上皮细胞增殖减慢，可诱发或加剧胃、十二指肠溃疡，甚至消化道出血或穿孔。（4）骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓骨质疏松多见于儿童、绝经期妇女和老年人。严重者可产生自发性骨折。抑制生长激素的分泌和造成负氮平衡，可影响儿童生长发育。偶可引起胎儿畸形，孕妇慎用。(5)高血压、动脉粥样硬化提高血管对儿茶酚胺的敏感性，兴奋心脏，使血压升