中国药科大学药理学第9章四环素类和氯霉素

TetracyclinesandChloramphenicolsantibiotics第9章第一节四环素类基本母核:氢化骈四苯,5、6、7位上取代基不同天然品：四环素(tetracycline)土霉素(tetramycin)金霉素、地美环素（去甲金霉素）半合成品:美他环素（metacycline,甲烯土霉素）多西环素（doxycycline,脱氧土霉素，强力霉素）米诺环素（minocycline,二甲胺四环素）四环素类－抗菌谱抗菌谱很广。对G＋菌、G—菌、螺旋体、衣原体、立克次体、支原体、放线菌、阿米巴原虫等均有效。对G＋菌的作用优于G—菌。抑菌药，极高浓度杀菌。抗菌活性：米诺环素多西环素美他环素地美环素四环素土霉素。多西环素是本类的首选药。四环素类－抗菌机制(1)抑制细菌蛋白质合成与核蛋白体30S亚基在A位结合，抑制肽链的延长。(2)使细胞膜通透性改变，致胞内核苷酸等重要成分外漏，抑制细菌DNA复制。四环素类－耐药性耐药菌株日益增多。金葡菌、肺炎链球菌、溶血性链球菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、肺炎杆菌对四环素类耐药。四环素、土霉素、金霉素之间存在完全交叉耐药性。对天然四环素耐药的细菌对半合成四环素可能敏感。四环素类－耐药性机制(1)药物使菌体内一种抑制因子失活,导致外排泵蛋白大量表达，使药物被排出胞外。（2）细菌核糖体保护蛋白基因表达，该蛋白能引起核糖体构型改变，使药物不能与核糖体结合。（3）细菌产生灭活药物的酶。四环素tetracycline抗菌特点：对G＋菌的作用不如青霉素和头孢菌素对G—菌的作用不如链霉素和氯霉素。对绿脓杆菌、病毒和真菌无效。四环素－体内过程口服易吸收但不完全，胃内物影响吸收，可与多价阳离子形成络合物影响吸收。分布广，不易透过血脑屏障。胆汁中浓度血液能沉积于新形成的骨、牙组织中。四环素－临床应用1.立克次体感染（如斑疹伤寒）2.支原体感染（如支原体肺炎),与大环内酯类并列首选3.衣原体感染（如肺炎、鹦鹉热、沙眼、非淋菌性尿道炎等）4.某些螺旋体感染（如回归热），与青霉素类并列首选四环素－临床应用5.细菌感染①与链霉素合用，首选治疗鼠疫、土拉菌病。②与链霉素合用治疗布氏杆菌病。③霍乱弧菌引起的霍乱。④对其他细菌感染，耐药菌较多，已少用。四环素－不良反应⑴胃肠道反应腹部不适感、食欲明显减退、恶心呕吐等。饭后服用可影响药物吸收。局部刺激性大，不能皮下或肌内注射。静脉滴注可引起静脉炎。四环素－不良反应(2)二重感染(菌群交替症)在人体口腔、鼻咽部、胃肠道内有多种微生物寄居，菌群之间相互制约，维持着共生的平衡状态。广谱抗生素长期应用，敏感菌受抑制，不敏感菌乘机在体内生长繁殖，形成新的感染。常发生于年老体弱、婴儿、合并用糖皮质激素及抗肿瘤药物者。四环素－不良反应常见二重感染：立即停药①真菌病白色念珠菌感染，鹅口疮、阴道炎。抗真菌药治疗。②假膜性肠炎病情急剧，剧烈腹泻、肠壁坏死、体液渗出、腹水、休克等症状。多为难辨梭状芽孢杆菌所致。万古霉素或甲硝唑治疗。四环素－不良反应(3)对骨、牙生长的影响与新形成的骨和牙中的钙结合，形成灰黄色结合物沉着在牙齿中。使牙釉质发育不全，易形成龋齿。药物可通过胎盘，影响胎儿骨骼发育；可从乳汁分泌，抑制婴儿骨骼生长。孕妇、哺乳期妇女、8岁以下儿童禁用。四环素－不良反应(4)肝损害长期大量应用。(5)维生素缺乏长期用药，肠道内产生维生素B族和维生素K的细菌受抑制，引起维生素缺乏。(6)偶致药热、皮疹。土霉素用于肠阿米巴病。金霉素仅外用治疗结膜炎和沙眼等。多西环素(Doxycycline，脱氧土霉素，强力霉素)速效、强效、长效。1.药动学口服吸收迅速完全，不受食物影响。作用维持24h以上，每日服药1次。组织中浓度为同类药物5~10倍。90％肠道排泄，为无活性的结合物，对肠道菌丛影响小，少有腹泻或二重感染。多西环素(Doxycycline，脱氧土霉素，强力霉素)2.抗菌谱、用途与四环素相似，抗菌活性比四环素强2~10倍，对耐四环素的金葡菌有效。已取代四环素作为各种适应证的首选药物或次选药物。肾功能不全患者肾外感染也可选用。多西环素(Doxycycline，脱氧土霉素，强力霉素)3.不良反应较四环素少(1)胃肠道反应，饭后服(2)口腔炎、肛门炎(3)光敏反应米诺环素(Minocycline，二甲胺四环素)速效、强效、长效。1.药动学口服吸收完全，不受食物影响，能与抗酸药及含有铁、铝、钙等阳离子的药物形成络合物。T1/2长（14h）。分布广，对前列腺穿透力好。米诺环素(Minocycline，二甲胺四环素)2.抗菌活性为本类中最强。对葡萄球菌作用强。对耐四环素金葡菌、链球菌、大肠杆菌有效。对肺炎支原体、沙眼衣原体、立克次体有较好抑制作用。3.治疗敏感病原体所致的感染。治疗沙眼衣原体性病、痤疮（皮肤药物浓度高）和酒糟鼻等。米诺环素(Minocycline，二甲胺四环素)4.不良反应与四环素相同(1)前庭功能改变，眩晕、耳鸣、恶心、呕吐、共济失调等，部分患者被迫停药，停药后可恢复。故不作首选。(2)皮肤色素沉着，长期服药引起，停药后可消退。第二节氯霉素氯霉素(Chloramphenicol)委内瑞拉链丝菌培养液中提取的抗生素，化学结构简单，第一个人工合成的抗生素。氯霉素－抗菌谱广谱抗生素1.对G—菌作用强，对伤寒和副伤寒杆菌、流感杆菌、百日咳杆菌作用最强。2.对G＋菌的作用不及青霉素和四环素。3.对立克次体、支原体、螺旋体、厌氧菌有抑制作用。4.对流感杆菌、脑膜炎球菌、淋球菌为杀菌药。5.对绿脓杆菌、病毒、真菌、原虫无效。氯霉素－抗菌机理抑制细菌蛋白质合成。与细菌70S核糖体50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶，干扰新的氨基酸结合到肽链上，使肽链不能延长。哺乳动物线粒体的70S核糖体与细菌70S核糖体相似，药物也能抑制宿主骨髓细胞线粒体蛋白质合成，产生骨髓抑制。氯霉素－耐药性1.细菌产生由质粒编码的乙酰转移酶，使氯霉素失活。2.改变细胞膜通透性，使氯霉素不能进入菌体。氯霉素－临床应用高效抗生素，曾广泛应用，但最大的缺点是抑制骨髓，临床应用受到严格控制。凡有其他抗生素替代时，一般不选用。氯霉素－临床应用1.伤寒、副伤寒特效，但不首选。采用1g／日小剂量可减轻骨髓毒性。疗程不少于2周，否则会复发(体温降至正常后，继续服药10～14天)。对复发病人，再用氯霉素治疗依然有效。氯霉素－临床应用2.脑脊液中浓度较高，可治疗脑膜炎双球菌、肺炎球菌、嗜血流感杆菌引起的脑膜炎。氨苄西林耐药菌株或青霉素过敏者选用。3.忌用四环素的立克次体感染。4.腹腔或盆腔的厌氧菌感染（常与氨基苷类合用,因常合并需氧菌感染）。氯霉素－临床应用5.对菌痢、百日咳、布氏杆菌病等有良效。不作首选。6.眼科感染，局部用药。7.耐药菌诱发的严重感染，作为备选药。氯霉素－不良反应1.骨髓毒性①可逆性各种血细胞减少剂量大、疗程长，粒细胞首先下降。立即停药，容易恢复。②不可逆的再生障碍性贫血发生率低但死亡率高。多见于儿童和妇女。变态反应，与剂量疗程无关。用药期间勤查血象。氯霉素－不良反应2.灰婴综合征早产儿、新生儿发生，呕吐、腹胀、腹泻、皮肤呈灰紫色、循环衰竭、呼吸不规则等。死亡率40%。早产儿、新生儿肝药酶系统发育尚未完善、肾排泄能力较差。氯霉素－不良反应3.其他反应(1)二重感染（不严重）(2)胃肠道反应(3)先天性缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶者，可致溶血性贫血。(4)过敏反应皮疹、血管神经性水肿等，偶见过敏性休克。