丙肝治疗

丙型病毒性肝炎的抗病毒治疗曾维政成都军区总医院消化内科四川省甲级重点学科全军肝病诊治中心•全球性流行——7100万•慢性化的危险性——60%～85%•疾病早期肝纤维化的发生率——低•肝硬化的危险性——感染后20年内达10%感染后30年内达20%•肝硬化相关性病死率——1%～5%/年•肝细胞癌发生率——1%～4%/年•丙肝感染者抗病毒率——3.5%～4%HCV感染：“现状”我国HCV病例报告数呈上升趋势年2004-2014CDCHCVcasereport4WHO2030年消灭丙肝全球战略目标为达到消灭丙肝的使命，WHO提出到2030年丙肝防控目标：WHO.WorldHepatitisSummitharnessesglobalmomentumtoeliminateviralhepatitis.感染相关死亡减少65％80％80%符合治疗标准者获得治疗90％减少90％丙型肝炎新发感染65％5急慢性丙型肝炎的诊断HCVRNA出现几天后在血清中检测出，只有极个别病例检测不出；HCV核心抗原（coreantigen）是HCV复制的标志物，可以替代HCVRNA检测，成为急慢性HCV感染的诊断指标；临床表现和实验室检测符合急性肝炎改变，有近期HCV感染露史，这些急性期患者几乎都会有HCVRNA（或核心抗原）阳性，建议12周和24周重新检测HCVRNA和核心抗原。慢性HCV的诊断主要依据抗HCV和HCVRNA（或核心抗原）检测，自发的病毒清除很少在初次感染4～6个月以后发生，因此，慢性HCV可以以此作为期限。2018版EASL丙肝治疗推荐意见治疗目标和终点抗HCV治疗目标为阻止HCV相关的肝脏和肝外疾病的发生，提高生活质量，减轻症状，阻止进一步传播。SVR12和SVR24在欧洲和美国都被认可为可以接受的治疗终点，SVR12和SVR24的一致性超过99%。但对于不能采用高敏HCVRNA检测的地区（检测下限高于1000IU/mL），建议以SVR24作为治疗终点。对于治疗前核心抗原阳性患者，也可以将治疗后24周核心抗原检测不到，作为治疗终点。治疗前评价治疗前需对可能影响疗效的因素进行系统评价，包括有无其他肝病、是否合并HIV或HBV感染、有无饮酒史、心脏疾病、肾功能不全、自身免疫性疾病、遗传和代谢性疾病等；对于慢性丙型肝炎患者，建议有条件都进行无创性肝脏弹性检测；在治疗前对HCV基因型和亚型的检测，尤其是基因1型（1a或1b）的检测是有必要的，以指导治疗药物和疗程的选择；对无条件基因分型的医院，可选择泛基因DAAS。EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.EASLRecommendationsonTreatmentofHepatitisC2018.JHepatol(2018),HCV感染的自然史与疾病进展1.SaifuT,etal.WorldJGastroenterol.2013(19):6957–61;2.OmataM,etal.HepatolInt.2016(10):681–701;20–30年后继发于失代偿的死亡(15–20%)2HCV感染（往往无症状）自发清除(15–40%)1慢性丙肝(60–85%)1肝硬化失代偿(3–6%/年)2HCC(1–5%/年)2进展为肝硬化(10–20%)2正常肝脏慢性肝炎肝硬化HCC几周至几个月及早治疗获得SVR减少肝脏并发症•KamaeI,etal.APASL2014;Abstract239.2.Kim,etal.KASL2015;AbstractPE-108.•1000名70岁以上日本患者在寿命模拟中的预期结局1•1000名韩国患者（较年轻人群）中的预期结局2*基于Markov寿命模型进行分析与延迟治疗相关的预测事件1,2*205.611.521.629.836.50.90.91.31.92.83.645.15.58.69.212.413.416.217.80103040累积%代偿期肝硬化失代偿性肝硬化肝细胞癌肝脏相关死亡0502002501000名患者队列中的事件数量失代偿期肝硬化肝细胞癌肝脏相关死亡150100应答类型定义快速病毒学应答(RVR)第4周HCVRNA低于检测下限早期病毒学应答(EVR)第12周HCVRNA低于检测下限延迟病毒学应答(DVR)第12周HCVRNA阳性，但第24周HCVRNA低于检测下限持续病毒学应答(SVR)治疗结束后24周HCVRNA仍低于检测下限突破治疗中HCVRNA转阴后再次出现复发治疗结束后HCVRNA阳转无应答第24周HCVRNA下降低于2个log部分应答第24周HCVRNA下降大低于2个log但仍阳性治疗的适应症•（１）所有初治和经治的HCV感染导致代偿期或失代偿期慢性肝病的患者，均须考虑治疗。（２）对于显著性肝纤维化或肝硬化（METAVIR评分为F2、F3或F4）患者，包括失代偿期（Child-PughB级或C级）肝硬化患者、具有临床显著性肝外表现的患者、肝移植后HCV复发的患者以及具有传播HCV风险的个体，应立即考虑治疗。（３）MELD评分≥18～20、有肝移植指征的失代偿期肝硬化患者应该首先行肝移植，移植后接受治疗。如果等待时间超过6个月，这些患者可以于移植前接受治疗。（４）对由于非肝脏相关合并症所致预期寿命有限的患者，不推荐治疗。EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.EASLRecommendationsonTreatmentofHepatitisC2018.JHepatol(2018),口服抗病毒药物种类•NS3/4蛋白酶抑制剂(–previr)：telaprevirboceprevirsimeprevirparitaprevirvoxilaprevirglecaprevirgrazoprevir•NS5A蛋白酶抑制剂(–asvir)：ledipasvirombitasvirdaclatasvirvelpatasvirpibrentasvirelbasvir•NS5B聚合酶抑制剂(–buvir)：sofosbuvirdasabuvir药物作用靶点HCV的药物作用靶点及相应的DAA药物2016WHO指南2016WHO指南2016WHO指南选择合适的治疗方案应考虑因素[1]丙型肝炎防治指南（2015年更新版）,中国肝脏病杂志（电子版）2015;7(3):19-35[2]EASLRecommendationsonTreatmentofHepatitisC2016.JHepatol.2017;66(1):153-194[3]AASLDandIDSAHCVGuidance:RecommendationsforTesting,Managing,andTreatingHepatitisC.Updated20170921HCV基因型肝脏病变程度既往治疗背景药物相互作用21阿舒瑞韦联合达拉他韦治疗基因lb型慢性丙型肝炎的方案；索磷布韦联合利巴韦林联合聚乙二醇干扰素治疗基因1～6型的慢性丙型肝炎患者；索磷布韦联合利巴韦林不联合聚乙二醇干扰素治疗基因1～6型的慢性丙型肝炎患者；奥比帕利联合达塞布韦治疗基因1型慢性丙型肝炎患者。中国真正进入DAAs时代。2017中国批准4个治疗丙肝方案2018中国批准第5个治疗丙肝方案DAAS近年在中国的临床实践国内有学者进行了一项GT1bCHC患者经仿制剂治疗的观察性研究，65例非肝硬化和63例伴肝硬化患者服用sofosbuvir/ledipasvir仿制剂并联合RBV分别治疗8周与12周，64例非肝硬化患者只接受sofosbuvir/ledipasvir仿制药治疗8周，研究结局为3组SVR12分别达96.9%、96.8%、96.9%，与原研药相比，仿制药在取得相似疗效的同时还能大幅降低治疗成本。但其疗效及安全性，需要更多研究。临床肝胆病杂志,2018,34(4):853-857.DAAS近年在中国的临床实践方案疗程（W）非肝硬化/肝硬化SVRHCVRNA阴转率（＜2W）索菲布韦（400mg）+利巴韦林（1200mg）24/4896%＞90%索菲布韦（400mg）+达卡他韦（60mg）12/2498%＞90%索菲布韦（400mg）+维帕他韦（100mg）12/2499%＞90%副作用：腹部不适、恶心、乏力等轻微不良反应，用药2W后消失。2014-2018成都军区总医院未发表资料2017APASLOP24626%24%33%14%15%0%5%10%15%20%25%30%35%慢性胃病胃食管反流病高血压血脂异常2型糖尿病服用DAA的CHC患者合并其他疾病的患者比例慢丙肝患者同时合并其它疾病一项回顾观察性真实世界队列研究，观察2008-2016年间MDV数据库中收录的慢丙肝患者的173767例日本丙肝感染患者治疗现状及潜在的药物相互作用•78.9%患者同时合并至少一种疾病•在接受DAAs治疗的15498名患者中,4.7%的患者存在用药禁忌，7.7%患者需要进行药物监测慢丙肝患者常同时服用多种药物一项德国真实世界的队列研究，共入组261例接受DAA治疗的门诊慢丙肝患者，以观察药物相互作用状况–门诊患者用其它药数量中位数为2（0-15）–仅20%患者未使用任何其他药物ClinInfectDis.2016;62(5):561-567门诊患者其它用药数量的分布药物种类服用药物人数n,(%)质子泵抑制剂63,(24.1%)β受体拮抗剂(选择性）48,(18.4%)醛固酮拮抗剂44,(16.9%)甲状腺激素43，(16.5%)血管紧张素II受体拮抗剂34,(13.0%)血管紧张素转化酶抑制剂29,(11.1%)二氢吡啶衍生物28,(10.7%)噻嗪类药物26(10.0%)磺胺类药物24,(9.2%)β受体拮抗剂(非选择性）21,(8.0%)十种最常用药物种类27药物相互作用DAAs与部分药物间存在相互作用，主要发生在吸收或代谢环节，能影响药物疗效及不良反应的发生。同时服用抑酸剂和ledipasvir或velpatasvir，会降低后者近50%的药效（PH影响）。药物可作为肝药酶CYP450、转运蛋白P-gp类酶诱导剂或抑制剂影响相互间血药浓度，如：sofosbuvir忌与利福平、卡马西平、苯妥英钠等合用影响血药浓度；sofosbuvir与胺碘酮合用时会引起严重心动过缓；ledipasvir和velpatasvir与瑞舒伐他汀或替诺福韦合用，可能会加重肾损伤。daclatasvir一般忌与地塞米松、抗痉挛药、抗结核药等联用，合用时，daclatasvir需作剂量调整。特殊人群的治疗HBV合并感染（１）HBV合并感染者应该遵循与HCV单独感染者同样的规则，应用同样的治疗方案。（２）如果检出慢性乙型肝炎或“隐匿性”HBV感染，且有指征的患者应用HBV核苷和核苷酸类药物治疗。免疫复合物介导的CHC表现（１）根据上述推荐意见，应该考虑抗病毒治疗用于治疗CHC相关的混合性冷球蛋白血症和肾脏疾病，必须严密监测不良事件。（２）必须由多学科团队对利妥昔单抗用于HCV相关性肾脏疾病的指征进行讨论。（３）对HCV相关性淋巴瘤的治疗应该酌情采用无IFN的方案，但是，尚不清楚SVR对总体预后的效果。EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.EASLRecommendationsonTreatmentofHepatitisC2018.JHepatol(2018),合并疾病患者（１）轻至中度肾损伤不需要对HCVDAA调整剂量，但是，应该对这些患者进行密切监测。（２）重度肾损伤（eGFR＜30ml/min*1.73m-2）患者和接血液透析的终末期肾脏疾病患者应该在专业中心治疗，由多学科团队进行密切监测。（３）索非布韦应该谨慎用于eGFR＜30ml/min*1.