凯美纳治疗肺癌脑转移病例分享

凯美纳治疗肺癌脑转移病例分享北京中医药大学东直门医院患者基本情况•柏某，女性，66岁•2010年8月左肩背部疼痛，查胸CT示左上肺占位•2010年9月行左上肺癌根治性切除，术后病理示中低分化腺癌ⅢA期（T2N2M0）•2010年10-12月GC方案辅助化疗4周期治疗•2011年6月胸部腹部CT提示多发骨转移•2011年6月多西他赛单药4周期疗效评价SD•2011年12月患者出现右侧肢体活动不利，头颅MRI示颅内多发转移瘤•2011年12月开始口服凯美纳125mgtidpo•治疗前凯美纳治疗1个月凯美纳治疗2个月凯美纳治疗6个月NSCLC脑转移概况•NSCLC首诊脑转移发生率10%•在治疗NSCLC过程中，脑转移发生率高达25%-54%•肺腺癌脑转移者多见NSCLC脑转移的治疗方法•放疗治疗（WBRT）：脑转移瘤的标准治疗方案。•手术治疗：适用于颅内为孤立性或相互靠近的多个病灶•内科治疗：细胞毒药物分子靶向药物（TKIs)目前多采用综合治疗的模式TKIs治疗NSCLC脑转移StudyDrugsPatientsResultsStatesHottaKEtal2004Gefitinib250mgqdN=5714/57withBM颅内RR：43%颅外RR：50%mOS：9.1月脑转移瘤疗效与颅外病灶疗效相关ChiuCHEtal2005Gefitinib250mgqdN=7621/76withBM11例为一线治疗10例为二线治疗颅内RR50%,DCR90.5%，mPFS5m，mOS9.9m脑转移的疗效确切KimJEEtal2009Gefitinib250mgqdOrErlotinib150mgqdN=23不吸烟腺癌无症状BM之前未接受化疗或WBRT颅内RR：73.9%,全身RR69.6%，DCR82.6%，mPFS7.1m；mOS18.8mWuYLEtal2011Erlotinib150mgqdN=48肺腺癌/EGFR突变无症状BM二线治疗RR56.3%，mPFS10.1m，6个月和1年生存率87%和74%HottaK.etal.LungCancer.2004.46(2)255-61ChuCH.etal.LungCancer.200547129-38KimJE.etal.LungCancer.2009.65(3):351-4WuYL.etal.JClinOncol.29:2011.abstr.7605TKIs治疗中国NSCLC脑转移的回顾性分析收集了1999.1-2011.11的NSCLC伴脑转移患者201例治疗方案：TKIs联合常规治疗*患者中位年龄56y（25-80）病理类型：腺癌88%，鳞癌9%，腺鳞癌3%结果：中位生存时间（OS）29M•1年生存率61%•2年生存率38%•3年生存率29%*常规治疗包括全脑放疗、立体定向放疗、局部手术切除和化疗Lan-junZhang,etal.2012ASCOAbstract18121.TKIs可降低EGFR+患者脑转移发生率初治无脑转移的EGFR(+)晚期NSCLC(n=100)中位随访42.2个月，EGFR-TKI治疗1、2年及总的脑转移发生率位7%、19%、及28%化疗后的脑转移发生率40%7192840010203040501年2年总发生率化疗后发生率脑转移发生率（%）Heons.Clin.Cancer.Res,2010.TKIs治疗脑转移的理论依据星形胶质细胞周细胞内皮细胞基底膜化疗药物血脑屏障透过性差1脑转移化疗MST仅约6-8个月2,3,41.SteegPS,etal.NatRevCancer2011;11:352-63.2.FranciosiV,etal.Cancer1999;85:1599-605.3.BernardoG,etal.CancerInvest2002;20:293-302.4.CortesJ,etal.Oncology2003;64:28-35.紧密连接TKI作为小分子的靶向治疗药物，能一定比例透过血脑屏障，有着得天独厚的优势；对于NSCLC的原发灶、脑转移灶、其他转移灶都有治疗作用问题1三个TKI药物脑脊液的浓度有差异么？易瑞沙特罗凯凯美纳小鼠盐酸埃克替尼1小时后在血液中及脑组织中分布的相关性y=0.1695x-0.7555R2=0.379500.511.522.533.54024681012141618血药浓度脑组织分布给药1小时后脑组织的浓度相当于血药浓度的12-15%凯美纳动物研究中脑组织及血浆浓度的相关性MckillopD,etal.Xenobiotica,2004,34(10):917-34.Cbrain/Clung：2%Gefitinib在健康小鼠脑组织中浓度吉非替尼的两篇报道，都证实它的透过血脑屏障的比例约1%TohokuJ.Exp.Med2008,214,359-363JClinOncol.2006Sep20;24(27):4517-20小结1•三个TKI药物由于分子结构不同，透过血脑屏障的能力不同•凯美纳和特罗凯的分子侧链脂溶性较易瑞沙更大，更容易透过血脑屏障•凯美纳分子侧链的闭环结构，也较特罗凯的开环结构脂溶性更大，理论上也更容易透过血脑屏障问题2加大TKIs的剂量是否能进一步提高脑转移的疗效？加大剂量：高剂量厄洛替尼52岁不吸烟女性，诊断为转移性NSCLC，服用吉非替尼，进展后给予化疗，化疗过程中出现脑转移，给予全脑放疗+常规剂量厄洛替尼，4个月后脑部病灶进展，厄洛替尼加量至300mg/d,2周后临床症状和MRI均好转。并保持稳定6个月FigB:erlotinib300mg/d给药HataA,etal.JThoracOncol,2011,6(3):653-4.三种TKI治疗窗口的比较100-150mgqd(1.5倍）225-700mgqd（3倍）100tid(150bid)-625mgtid（6倍）小结2•三个TKI药物由于分子结构不同，透过血脑屏障的能力不同•通过加大药物剂量，提高血药浓度，进而加大脑脊液中的药物剂量，临床个案报道已显示出更好的疗效，仍需进一步的循证医学证据•凯美纳治疗窗口最大，为临床研究加大剂量提高脑转移的疗效提供了空间谢谢