中枢神经系统药理

第二篇中枢神经系统药理镇静催眠药和抗焦虑药抗癫痫药和抗惊厥药抗帕金森病药抗精神失常药镇痛药解热镇痛药中枢兴奋药第一章镇静催眠药和抗焦虑药镇静催眠药：指对中枢神经系统具有选择性抑制，能够引起镇静和催眠作用的药物。抗焦虑药：指能解除焦虑症状，如兴奋、不安、失眠以及相应躯体症状的药物。药物分类：苯二氮类（BDZs）巴比妥类其他（水合氯醛）非快动眼睡眠（NRMES）快动眼睡眠（REMS）正常生理性睡眠1，2期：浅睡眠3，4期：深睡眠（慢波睡眠，SWS）慢波睡眠有助于机体的发育和疲劳的消除快动眼睡眠则对脑和智力的恢复起重要作用镇静催眠药可诱导入睡和延长睡眠时间，使患者的精神和体力得以恢复。药物性睡眠与生理性睡眠毕竟不完全相同，如巴比妥类缩短REMS，长期用药骤停可引起REMS反跳，出现焦虑不安、失眠和多梦。苯二氮卓类则延长非快动眼睡眠第2期，而缩短慢波睡眠；水合氯醛和格鲁米特则抑制REMS。剂量不同，药理作用不同镇静催眠药从小剂量开始逐渐增大剂量，对中枢的抑制作用逐渐加深，依次可产生镇静、催眠、抗惊厥、麻醉、甚至昏迷、死亡。反复用药易产生耐受性和依赖性目前常用镇静催眠药为苯二氮卓类，由于其有较好的抗焦虑和镇静催眠作用，安全范围大，目前几乎已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药。共同药理作用特点苯二氮卓类分类长效类（t1/2≥20h）：地西泮（diazepam，安定）中效类（t1/2：6-20h）：奥沙西泮、氯氮卓（利眠宁）短效类（t1/26h）：三唑仑苯二氮卓类药物多属1，4-苯并二氮卓的衍生物【体内过程】吸收：口服吸收良好，不同药物之间吸收速率存在差异。分布：血浆蛋白结合率高，脑组织中浓度较高，可蓄积于脂肪组织和肌组织中。代谢：主要在肝药酶作用下进行生物转化，多数药物代谢产物具有与母体药物相似的活性，其半衰期更长。排泄：与葡糖醛酸结合失活，经肾排出。也可通过胎盘屏障，并随乳汁分泌【作用与用途】抗焦虑作用小于镇静剂量即可，是治疗焦虑症的常用药，可能是药物选择性作用于边缘系统的结果。持续性焦虑状态，可选用长效类药物；间断性严重焦虑患者，可选用中、短效类药物。镇静催眠作用缩短睡眠诱导时间，延长睡眠持续时间。对快相睡眠影响小，反跳较轻，对慢相睡眠延长，但无明显不良后果。安全性高。对入睡困难者，选用起效快的短效类药物较好；对维持睡眠困难及早醒者，选用长效类较好。此外，应注意对因治疗。镇静作用快，可致短暂性记忆丧失。常用于用于手术麻醉前给药，心脏电击复律或内窥镜检查前给药等，多用地西泮静脉注射。抗惊厥作用所有本类药物都有抗惊厥作用，临床用于治疗破伤风、子痫、小儿高热、药物中毒引起的惊厥。地西泮是治疗癫痫持续状态的首选药。中枢性肌松作用对中枢神经病变和局部病变引起的肌张力增高、肌肉痉挛可起到肌肉松弛作用。【作用机制】GABA作用于GABAA受体，使细胞膜对Cl-通透性增加，Cl-大量进入细胞膜内引起膜超级化，使神经兴奋性降低。苯二氮卓类可促进GABA与GABAA受体结合，也通过增加Cl-通道开放的频率增强GABA对GABAA受体的作用而显示中枢抑制效应。【不良反应】治疗量：可出现头晕嗜睡乏力等副作用过量：共济失调、语言不清、昏迷、呼吸抑制等长期用或滥用：耐受性、依赖性与其他中枢抑制药合用增强毒性。巴比妥类巴比妥类是巴比妥酸的衍生物分类长效类：苯巴比妥中效类：异戊巴比妥短效类：司可巴比妥超短效类：硫喷妥【体内过程特点】脂溶性高低与药物起效快慢、作用维持时间长短的关系巴比妥类多是肝药酶诱导剂尿液pH值对苯巴比妥的排泄影响较大【作用与用途】巴比妥类对中枢起抑制作用。随剂量由小到大，相继出现镇静、催眠、抗惊厥和麻醉作用，过量中毒可致死。【机制】主要是增强GABA介导的Cl－内流（通过延长Cl－通道开放时间而增加Cl－内流，引起超级化）；与苯二氮卓类药物增加Cl－通道的开放频率不同，巴比妥类主要延长Cl－通道的开放时间。较少用于镇静催眠安全性小于苯二氮卓类，较易发生依赖性。苯巴比妥、戊巴比妥可用于控制癫痫持续状态。硫喷妥可用于小手术等的静脉麻醉【不良反应】催眠剂量：后遗效应、过敏反应中度量：轻度抑制呼吸中枢久用可产生习惯性、依赖性突然停药易发生“反跳”现象，成瘾后停药，戒断症状明显。较苯二氮卓类易引起依赖性等。过量：急性中毒其他镇静催眠药：具有镇静、催眠、抗惊厥作用。不缩短快动眼睡眠时间，反跳轻；局部刺激性大，安全范围小。久服也可引起耐受性、依赖性和成瘾性。水合氯醛第二章抗癫痫药和抗惊厥药癫痫是一类慢性、反复性、突然发作性大脑功能失调，其特征为脑神经元突发性异常高频率放电并向周围扩散。由于异常放电神经元所在部位（病灶）和扩散范围不同，临床表现为不同的运动、感觉、意识、行为和植物神经功能紊乱的症状。抗癫痫药癫痫的分类：癫痫持续状态单纯性～综合性～（精神运动性发作）失神发作（小发作）肌阵挛发作强直－阵挛性发作（大发作）全身性发作局限性发作抗癫痫药的作用方式及作用机制【作用方式】直接抑制病灶神经元过度放电作用于病灶周围正常神经组织，以遏制异常放电的扩散【作用机制】加强脑内GABA介导的抑制作用干扰Na+、Ca2+、K+等阳离子通道苯妥英钠（大仑丁）【作用机制】膜稳定作用：治疗浓度抑制Na+、Ca2+内流；较大浓度抑制K+外流使用依赖性：对高频异常放电的神经元的Na+、Ca2+通道阻滞作用明显，而对正常的低频放电并无明显影响。高浓度间接增强脑内GABA介导的抑制作用。【作用与用途】抗癫痫：大发作：疗效最好，可作为首选药；部分性发作：次之，可作为首选药；小发作：禁用。治疗中枢疼痛综合征：使疼痛减轻、发作次数减少甚至消失。抗心律失常（见抗心律失常章节）。【不良反应】局部刺激反应胃肠道反应、局部给药时反应神经系统反应毒性反应：眩晕、共济失调、眼球震颤、复视等；严重昏睡甚至昏迷。过敏反应慢性毒性反应齿龈增生；巨幼红细胞性贫血；低血钙症其他：致畸——胎儿妥因综合症苯巴比妥【机理】增强GABA介导的抑制作用或拟GABA作用膜稳定作用【应用】可用于除失神发作以外的各型癫痫iv可控制癫痫持续状态扑米酮体内代谢生成苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺，原型及代谢物三者都有抗癫痫作用。对大发作和部分性发作优于苯巴比妥，对小发作无效。苯二氮卓类地西泮治疗癫痫持续状态的首选药氟硝西泮各型癫痫均有效，尤以对小发作、肌阵挛性发作和不典型小发作为佳。卡马西平（酰胺咪嗪）【作用机制】似苯妥英钠【作用与用途】除小发作外，其他发作均有较好疗效；大发作和部分性发作的首选药之一；对三叉神经痛和舌咽神经痛疗效优于苯妥英钠；可用于抗躁狂症。【不良反应】用药早期的不良反应多不严重，一周左右逐渐消退少见而严重的不良反应：骨髓抑制、肝损害、心血管虚脱乙琥胺治疗小发作的首选药，对其他癫痫无效。副作用较少。丙戊酸钠广谱抗癫痫药（对小发作疗效优于氟硝西泮、乙琥胺，但有肝毒性，不作首选）。【机制】抑制电压敏感性Na+通道；增强GABA介导的抑制作用。抗癫痫药用药原则对症选药：针对单纯类型癫痫常选用一种有效药物。剂量渐增：由于个体差异大，用药量需从小剂量开始，以控制症状制止发作又不产生严重副作用为度，然后维持治疗。先加后撤：在治疗过程中，不宜随意更换药物，必须换用它药时，应在原药的基础上加用新药，待发挥疗效后，渐撤原药。久用慢停：癫痫需长期用药，待症状完全控制后至少维持2-3年，并在最后一年内逐渐减量停药，否则会导致复发。抗惊厥药常用抗惊厥药有巴比妥类、地西泮和水合氯醛等。注射给药有抑制中枢、松弛骨骼肌和降压作用，可用于各种原因所致（尤其对子痫）惊厥。硫酸镁机制：Mg2+与Ca2+性质相似，竞争拮抗Ca2+的作用，抑制神经化学传递和骨骼肌收缩，从而使肌肉松弛。同时，也作用于中枢神经系统，引起感觉和意识消失。第三章抗帕金森病药帕金森病（Parkinsondisease）是神经系统常见的慢性进行性疾病，典型的症状为运动徐缓、肌强直、震颤和共济失调。现认为帕金森病是因为黑质有病变，多巴胺合成减少，使纹状体内多巴胺含量降低，黑质-纹状体通路多巴胺能神经功能（起抑制作用）减弱，而胆碱能神经功能（起兴奋作用）相对占优势，从而产生帕金森病的肌张力增高症状。AchDA拟多巴胺类药左旋多巴（Levodopa,L-dopa）【体内过程】口服后，大部分在外周生成多巴胺，多巴胺不易通过血脑屏障，在外周引起不良反应；实际进入中枢神经系统的仅为用药量的1%左右，在脑内转变为多巴胺发挥治疗作用。【作用与用途】抗帕金森病[特点]起效慢，疗效持久，且随用药时间延长而递增；轻症、年轻患者疗效好但老年、严重患者效果差；肌肉强直、运动困难改善好但对肌肉震颤效果差；多种原因引起的帕金森综合症有效，但对抗精神病药（阻断中枢多巴胺受体）引起的无效；缓解症状但不能阻止病情发展。治疗肝昏迷：L-dopa在脑内转变成NA，恢复正常的神经活动。【不良反应】胃肠道反应：长期偶见溃疡、出血和穿孔。心血管反应：体位性低血压、心律失常。精神障碍：可能与多巴胺作用于大脑边缘叶有关。运动障碍：不自主的异常运动，可有“开—关现象”。维生素B6是脱羧酶的辅基，可增强L-dopa外周副作用，降低疗效，不能合并用药。抗精神病药物，如吩噻嗪类和丁酰苯类，均能阻滞黑质-纹状体多巴胺通路功能。利血平耗竭多巴胺，它们均能引起锥体外系运动失调。抗抑郁药能引起体位性低血压，加强L-dopa的副作用。【相互作用】L-dopa氨基酸脱羧酶抑制药卡比多巴（carbidopa）：α-甲基多巴肼不易通过血脑屏障，抑制外周多巴脱羧酶的活性。是左旋多巴的重要辅助药，合用提高左旋多巴的疗效，减轻其外周的副作用；单用基本无药理作用。金刚烷胺【作用特点】疗效不及左旋多巴，但优于胆碱受体阻断药；见效快，持续短，数天可达最大疗效；与左旋多巴合用有协同作用。【机制】促使纹状体内残存的完整多巴胺能神经元释放多巴胺；并能抑制多巴胺的再摄取；且有直接激动多巴胺受体的作用及较弱的抗胆碱作用。多巴胺能神经递质促释药口服易吸收，可通过血脑屏障。小剂量主要激动结节漏斗部的多巴胺受体，用于产后停乳和催乳素分泌过多；大剂量主要激动黑质—纹状体通路的多巴胺受体，用于治疗帕金森病。多与复方多巴制剂合用。溴隐亭多巴胺受体激动药胆碱受体阻断药阻断中枢胆碱受体，纹状体中Ach作用。适用于：轻症患者；不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者；合用左旋多巴，可使50%患者症状进一步改善；对抗精神病药引起的帕金森氏综合症有效。苯海索（安坦）【作用】外周抗胆碱作用引起口干、散瞳、尿潴留、便秘等。窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用。抗震颤疗效好，但改善强直及运动迟缓较差，对某些继发性症状如过度流涎有改善作用。【不良反应】第四章抗精神失常药精神失常是由多种原因引起的思维，情感和行为等精神活动障碍的一类疾病。常见有精神分裂症，躁狂抑郁症和焦虑症等。临床常用的抗精神失常药抗精神病药抗躁狂药抗抑郁药抗焦虑药脑内DA系统功能与DA通路调控锥体外系运动功能：黑质－纹状体DA通路，调控姿势反射和协调运动。调控精神活动：中脑－皮质DA通路、中脑－边缘系统DA通路，前者有认知、意识活动功能，后者是情感表达的中枢。垂体激素分泌：下丘脑结节－漏斗－垂体DA通路，D2受体参与催乳素抑制因子释放、促性腺素释放激素释放、ACTH的释放、垂体生长素的释放。DA受体的分类：脑内DA系统D1样受体家族：包括D1和D5，抗精神病药和D1和D5受体亲和力与其抗精神病疗效无关。D2样受体家族：包括D2、D3和D4，抗精神病药的药理作用与阻断D2和D4关系极为密切。指具有治疗精神病性症状（阳性症状）如幻觉，妄想，思维及行为障碍以及精神分裂症的阴性症状如感情淡漠，思维贫乏，意志减退等作用的药物。按化学结构的不同分为：吩噻嗪类硫杂蒽类丁酰苯类其他抗精神病药吩噻嗪类【药理作用】