中草药治疗肝脏疾病

StickelF,SchuppanD.Herbalmedicineinthetreatmentofliverdiseases.DigLiverDis,2007,39(4):293-304.DigestiveandLiverDisease39(2007)293–304中草药治疗肝脏疾病aInstituteofClinicalPharmacology,UniversityofBerne,Murtenstrasse35,CH-3010Berne,SwitzerlandbDivisionofGastroenterologyandHepatology,BethIsraelMedicalCenter,HarvardMedicalSchool,Boston,USAReceived25July2006;accepted6November2006Availableonline28February2007摘要：中草药已经逐渐流行起来并且被广泛使用。然而关于中草药产品的许可规章和药物安全监视仍然不完善，并且在肝病方面缺乏明确的疗效证据。尽管如此，一些中草药在某些方面还是有治疗成功的希望的，比如用水飞蓟素抗纤维化治疗，半枝莲治疗慢乙肝，甘草甜素治疗慢性病毒性肝炎等，以及一些来自中国和日本的中草药复合剂在适当的研究中都值得一试。除了其治疗性能，关于摄入中草药后引起肝损伤，包括那些登广告治疗肝病的药物引起的报道正在逐渐增多。急性和（或）慢性肝脏损伤往往发生在摄入了一些含有烷生物碱，石蚕属植物，大白屈菜，卡瓦，欧苍术，蓟属植物，番泻叶生物碱，阔叶灌木丛类及其它成分的中草药之后。因为植物性治疗药物在慢性肝病治疗方面证据不足，并且它们中很少得到标准化和没有潜在的严重副作用，其中的大多数药物不被推荐临床试验外使用。尤其关于后者，尚需要充分，强有力并很好地选择了治疗终点的随机临床对照试验来评估中草药治疗肝病的作用。关键词：可选择的药物；抗纤维化治疗；甘草甜素；肝毒性；中草药；肝病；水飞蓟素1引言慢性肝脏疾病在全世界是一个主要的健康问题。在西方国家，肝纤维化在导致死亡的疾病中排第九位[1]。慢性乙肝，慢性丙肝，酒精性肝病，非酒精性肥胖型肝病和肝细胞癌是主要的因素并且许多问题仍未解决。随着西药原则而发展的治疗方法在疗效上常常是有限的，有反作用的危险，并且常常太贵，尤其是对发展中国家来说。因此利用那些可获得的且不需费力进行药物合成的植物来源的化合物来治疗肝病似乎很有吸引力。另外，尽管过去十年在传统药物方面取得了一些进步，发展国家的专家们和外行公众们越来越关注植物医学。最近来自欧洲和美国的一些调查显示植物药物在这几年内的使用迅速增长且高达65%的肝病患者使用中草药制剂[2-5]。类似的数据出现在欧洲一项关于用水飞蓟素治疗慢性肝病的花费调查中，仅仅在德国就达1.8亿美元[6]。中草药的吸引力是由很多因素铸成的。中草药的支持者们认为草本药物或许可以治疗并预防疾病。这就使人们深信这些治疗是安全的，因为它们是自然的并且符合一种温和的形象，因此相对于传统药物来说是无害的。另外患者常常因为传统药物令人失望的治疗效果和不适的副作用而对其不满意。另外中草药产品常常不需遵循严格的规章，比如在美国，购买这些廉价的产品通常是不需要开处方的。下面的综述描述了当前关于中草药和肝脏，尤其是关于已推测的中草药治疗肝脏疾病的有益功效方面的科学证据，以及将中草药加入到肝病治疗规程中需处理的问题。2中草药治疗肝病用植物性药物治疗肝病已经有很长的历史了，但是关于其疗效的证据很少。而且，对于报道中草药治疗肝病的研究质量存有疑虑，如表1中所列。尽管存在这些局限性，无论是细胞培养实验中还是在动物实验甚至是临床试验中一些中草药还是对肝病有治疗成功希望的。表1在中草药的临床试验方法学中存在的问题StickelF,SchuppanD.Herbalmedicineinthetreatmentofliverdiseases.DigLiverDis,2007,39(4):293-304.1.随机性不充分，非盲性2.关于排除还是包含的标准定义不清晰3.缺乏严格的治疗终点，未详细说明的结果分析4.中药制剂的特性不够充分5.由于样本量小，数据说服力不强6.大量公众的偏见导致了治疗效果的高估2.1水飞蓟素水飞蓟（奶蓟草）自16世纪就被用于治疗肝病。它主要的成分是黄酮，水飞蓟宾、水飞蓟宁、水飞蓟亭和异水飞蓟。水飞蓟是生物学上活性最强的化合物并常被用来对制药产品标准化[7]。水飞蓟的药理作用已经得到了很好的定义，并且它在体外和体内的肝脏保护作用也有调查。实验研究证明了它具有抗氧化，免受自由基破坏，通过阻止谷胱甘肽消耗加强抗氧化保护，以及抗纤维化活性等功能。到目前为止，水飞蓟素治疗的主要方面在于治疗毒鹅膏（鬼笔鹅膏）中毒。它通过以下几种机制充当了一种肝保护性物质:1.干扰肝毒性物α-鹅膏菌素循环进入细胞内部；2.抑制鬼笔环肽和α-鹅膏菌素结合到细胞膜上；3.和α-鹅膏菌素竞争跨膜转运蛋白[8,9]。给狗服用毒鹅膏后，给予支持治疗的四个动物均发生致死性肝衰竭，而在给予水飞蓟治疗的动物中没有发生致死性反应[10]。尽管在人群中从未因明显的原因进行过随机试验，但有一项回顾性的临床研究报道，在205例毒鹅膏中毒接受治疗的病人中有46人死亡。在16名给予每天20–50mg/每公斤体重的水飞蓟素治疗的病人中，没有致死性症状发生[11]。一些设计很好的实验研究表明，水飞蓟素可能在慢性肝病中起到抗纤维化的功效。例如，水飞蓟素可干扰枯否细胞中白三烯的形成，并可能因此阻止肝星状细胞（HSC）活化，后者在肝纤维化过程中是一个至关重要的因素[12]。另外，水飞蓟素能以10−4mol/l的剂量阻止培养的HSC增殖以及其转换成肌纤维母细胞[13]。实验模型包括四氯化碳诱导的纤维化和继发性胆管囊性纤维化，而CCl4-诱导的大鼠肝纤维化是有争议的，这有可能是由模型的不均一性造成的，比如管饲游离的CCl4诱导剂的剂量不一以及实验动物数量较低等方面。Mourelle等发现水飞蓟素以50mg/kg体重的剂量可降低30%的肝纤维化，如所测的相对胶原蛋白含量（每g肝）所示[14]，不过这未被其它研究所证实[15]。Boigk等的一项研究报道，在由完全胆管阻塞引起的继发性胆道纤维化的20只大鼠的代表组中，给予每天50mg/kg的水飞蓟素可降低35%总的（每肝）和相对（每g肝）肝胶原蛋白含量，这是通过降低的III型原胶原氨基端肽的血清水平(PIIINP)来反映的，它是肝纤维形成一种代表标志[16]。当纤维化进展的时候，水飞蓟素可以阻止其进一步恶化，这种情况可见于多数病人。另外，激活的肝星状细胞数量显著减少[17]，而且肝I型前胶原的转录和TIMP-1mRNA下降了50%[18]。然而，相对于病人的推荐剂量（每天400–450mg），水飞蓟素的使用量要高出8倍，并且由于这个模型在这个继发性胆管纤维化导致迟发性胆汁分泌，使得肝细胞水平可能进一步增加。在欧洲慢性肝病患者对水飞蓟素的广泛使用因一项临床试验的结果而起，在这个试验中，有170例患者由于各种病因（92例与酒精相关，78例其它原因）引起的肝活检证明为肝硬化，给予他们420mg/天的水飞蓟素治疗或平均41个月的安慰剂治疗[19]。该研究的主要发现在于给予水飞蓟素治疗组相对于安慰剂组具有重要的生存意义(两年分别是77%和67%,4年分别是58%和39%)。小组分析确认那些儿童A型肝硬化患者和那些酒精性肝硬化的患者尤其受益于此药。更重要的是，水飞蓟素无副作用。然而尽管如此，此研究仍有些缺点，比如一个16.7%的高剔除率，不规则的随机性在安慰剂对照组中显示了更严重肝损伤，且在治疗间期缺乏酒精消耗的对照。在最近一项多中心试验中，200例肝活检证明有酒精性肝硬化的患者被纳入研究，给予他们每天450毫克水飞蓟素，没有观察到与水飞蓟素相关的治疗效果，无论是临床结果、并发症发生率，还是血清PIIINP或透明质酸的浓度，这两个代表了纤维化StickelF,SchuppanD.Herbalmedicineinthetreatmentofliverdiseases.DigLiverDis,2007,39(4):293-304.或纤维形成的标志，都未改善接下来的水飞蓟素治疗效果[20]。这里甚至有30%的患者由于缺乏依从性而失访。在元分析中[21]，九项研究水飞蓟素治疗慢性肝病的试验被认为具有高质量，它们的Jadad评分都至少在3分以上（表2）。Jadad评分范围在1到5分之间，1或2分被认为是低质量的，3到5分被认为是高质量的[22]。水飞蓟素组与安慰剂组在死亡率方面的总优势比是0.8(CI0.5-1.5；p=0.6)。接受水飞蓟素治疗的病人同那些接受安慰剂治疗的相比，在肝酶活性、白蛋白水平、凝血酶原时间方面都没有差异，在组织学方面也没有改善。有趣的是,研究质量同水飞蓟素治疗后的组织效益呈负相关的可能性。用水飞蓟素治疗患者的耐受性好，且不良事件发生率与安慰剂相似。在急性肝脏疾病如病毒性肝炎的临床研究中，由于研究设计的大小，疗程和随访等方面存在不足而导致矛盾的结果的产生或者未能满足方法学要求。多数临床试验中存在的一个主要问题在于治疗终点的定义上，比如纤维化的进展，而且这些缺陷甚至可能会导致一个真实治疗效果的缺失[30,31]。在目前一项多中心随机对照试验中，正在研究是否更高剂量即840mg/天的水飞蓟素在减缓慢性病毒性丙型肝炎中的肝纤维化进程方面更有效，但是由于缺乏强有力的临床证据，水飞蓟素不能被推荐用于肝病的治疗。表2关于研究水飞蓟素对肝脏疾病的治疗效果的具有足够质量的随机、对照临床试验总结情况表作者患者数（n）Jadad评分病因剂量（mg）疗程（天）结果Magliulo等.[23]593急性病毒性肝炎42025接受SIL治疗的患者胆红素和AST水平降低Fintelmann等.[24]663酒精未报道28接受SIL治疗的患者AST和ALT水平降低Salmi等.[25]973主要是酒精42028接受SIL治疗的患者肝酶水平和组织学方面有改善Tanasescu等.[26]1773各种因素21040接受SIL治疗的患者ALT水平和PT降低Trinchet等.[27]1165酒精42090SIL治疗组和安慰剂组在致死率，组织学，实验室结果方面均无显著差异Ferenci等.[19]1705肝硬化(酒精性:92；非酒精性：78)420730SIL治疗组患者的生存率显著好于对照组StickelF,SchuppanD.Herbalmedicineinthetreatmentofliverdiseases.DigLiverDis,2007,39(4):293-304.Bunout等.[28]713酒精280446SIL治疗组和安慰剂组在致死率，实验室结果和并发症方面均无显著差异Buzelli等[29]203慢性病毒性肝炎2407接受SIL治疗的患者的AST,ALT,γ-GT和胆红素水平降低Pares等[20]2005酒精性肝硬化450730SIL治疗组和安慰剂组的致死率，实验室结果和并发症无显著差异Angulo等[30]273PBC4207–221月在碱性磷酸酶，胆红素，Mayo危险评分方面没有显著影响SIL,水飞蓟素;ALT,丙氨酸转氨酶;AST,天冬氨酸转氨酶;γ-GT,γ-谷氨酰转肽酶;PBC,初级胆管纤维化;PT,凝血酶原时间。2.2甘草甜素甘草甜素是甘草根（光果甘草）的水提取物，是一种用来缓解支气管炎，胃炎，黄疸的传统药物。其主要成分是甘草酸、黄酮类、羟基香豆素和β-谷甾醇,后者有类糖皮质激素和盐皮质激素的功效。在日本，如复方甘草酸苷（SNMC），一种包括了甘草甜素、半胱氨酸和甘氨酸的标准化提取物可以对慢性肝炎进行加强治疗。每天静脉注射80mg剂量的SNMC，2个星期后可使升高的天冬氨酸、丙氨酸恢复正常[32]。在美国SNMC可作为一种液体，粉剂，片剂等非处方药来使用。在细胞培养实验中，甘草甜素可改善糖基化和乙型肝炎的表面抗原(HBsAg)的涎酸化