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中草藥腎病變林靜皓楊垂勳國泰綜合醫院腎臟內科摘要中草藥腎病變的概念首先在1993年被提出，比利時的醫師報導年輕婦女服用含有中草藥成分的減肥藥後，發生快速進行性纖維化間質腎炎的病例。其典型的臨床表徵包括不明原因的腎衰竭，血壓正常或稍偏高，相對於腎功能不全之程度，貧血較嚴重，無或輕微蛋白尿，無顯著尿液沈渣。雖然停藥，腎功能仍快速惡化。腎臟的病理變化可見廣泛性的腎間質纖維化，腎小管嚴重萎縮或消失，腎間質組織少有細胞浸潤；腎絲球近乎完整，少數或腎絲球有缺血性基底膜皺縮。近半數的病例接後會發生泌尿道上皮惡性腫瘤。進一步植物生化分析，發現這些減肥藥含有馬兜鈴酸的成份。馬兜鈴酸是一種很強的腎毒性物質，並且具有致突變能力，因而馬兜鈴酸被認為是引發中草藥腎病變的主要物質。中草藥腎病變的病例除了比利時的報告以外，在法國、西班牙、日本及英國也陸續被發現。在國內也發現不少相同病例，這些病人服用中草藥並不是為了減肥，有的是為了保健，有的是作為其他疾病的輔助治療，由於這些藥物的來源複雜，因此很難證實馬兜鈴酸的角色。我們推測可能有其他無法獲知的植物毒性(phytotoxins)存在於藥物中，引起這種獨特的腎臟病變。臨床醫師應提高警覺性，防止民眾盲目濫用中草藥偏方，以避免悲劇的一再發生。關鍵詞：中草藥腎病變(Chineseherbnephropthy)馬兜鈴酸(Aristolochicacid)間質性腎炎(Interstitialnephritis)簡史1991年，比利時的醫師Vanherweghem發現兩個特殊的案例。兩名婦女從布魯塞爾的某減肥診所服用減肥的中草藥後，發生快速進行性纖維化間質腎炎，近乎末期腎衰竭的情形。這些婦女過去並未有腎臟病的病史，她們在第一次就醫後很快就接受血液透析治療。在進一步的流行病調查後又發現另外七名女性病例，年齡皆小於50歲，她們都在同一家診所接受某種減肥藥。這些患者的腎臟切片檢查發現有廣泛性的腎間質纖維化病變，並無腎絲球病變。雖然停藥，但這些患者的腎功能仍快速惡化。這間診所在過去15年已開始給予民眾減肥藥處方，但並無藥物不良反應，直至1990年5月處方改變，醫師在原來的治療處方中加入漢防己(Stephaniatetrandra)和厚朴(Magnoliaofficinalis)兩種中藥。值得注意的是，腎病變似乎是在新藥添加以後才開始發生，因而Vanherweghem推測這些病例的腎間質纖維化與中草藥有關，隨後遂有學者命名為中草藥腎病變(Chineseherbnephropathy,CHNP)。在比利時，據估計約有1500至2000人曾服用此處方。1999年初已發現超過100名婦女病例，1/3的病患接受腎臟移植，1/3的病患接受規則透析治療，其餘則維持穩定中度慢性腎衰竭。近幾年來，中草藥腎病變已受到世界各地學者的重視，並陸續發表有關中草藥腎病變的實驗研究及臨床研究報告，本文參考國內外有關文獻，對中草藥腎病變的臨床及病理變化特點、可能致病機轉作一介紹。臨床表徵中草藥腎病變有下列典型的臨床表徵：女性為多，腎衰竭的症狀並不明顯，多經由例行抽血發現腎功能不全；半數以上病患血壓正常，病人通常有嚴重貧血，與其他疾病引起的腎衰竭相比，中草藥腎病變病患的貧血發生較早且較嚴重。蛋白尿輕微，尿液沉渣檢查無明顯異常。從中草藥腎病變患者的尿中可發現低分子量蛋白質排泄增加，代表近端腎小管是中草藥腎病變的主要損害標的。在大部分的病例，即使停用中草藥，腎功能損害仍持續快速進展，腎功能的惡化速度與用藥時間長短成正比，與停藥到發病診斷的時間間隔成反比3,4。曾有報告指出類固醇可以減緩腎功能惡化的速度5。病理變化特點約有半數病患的腎臟體積縮小，腎臟外形不規則平滑。主要的病理變化2(圖一)可見廣泛性的腎間質纖維化，腎小管嚴重萎縮或消失，主要病變部位在淺部皮質，越往皮質深部病變越輕，腎間質組織少有細胞浸潤，少細胞浸潤的腎間質纖維化是這個疾病的主要標記；腎絲球近乎完整，少數腎絲球有缺血性基底膜皺縮、微血管壁輕度塌陷、被膜下纖維化和局部性硬化，免疫螢光檢查沒有免疫複合體沉積。小葉間動脈和入球小動脈血管壁增厚，管腔狹窄。從中草藥腎病變患者的腎臟及輸尿管切除標本可見泌尿系統上皮有輕度到中度不典型增生，臨床觀察約有40%至46%的中草藥腎病變患者發生泌尿系統惡性腫瘤，且主要發生於上泌尿道6,7。致病因子與病理機轉清楚可見，這種亞急性的疾病與某診所1990年5月後的減肥藥物有關，強烈顯示可能有某種毒性病因存在於這些減肥藥物。進一步的植物生化分析發現，在比利時流通的防己(Fangji)草藥，大部分為廣防己(Aristolochiafangchi)，含有馬兜鈴酸(AristolochicAcid,AA)，而不是原先處方的粉防己(Stephaniaetetrandrae)，推測這可能由於音誤，故中藥出口商將fangji與fangchi混淆10。馬兜鈴酸是馬兜鈴屬(Aristolochia)植物的主要成份，具有抗癌、抗感染及增強吞噬細胞活性作用，在歐洲及南美曾被用來治療腫瘤和感染性疾病8。馬兜鈴酸是一種很強的腎毒性物質，並且具有致突變性和致癌作用9，動物實驗已證實馬兜鈴酸可以直接損害腎小管上皮細胞，特別是近端腎小管，導致腎小管壞死及腎間質纖維化，因而馬兜鈴酸被推測是引發中草藥腎病變的主要病因。然而把馬兜鈴酸當作是中草藥腎病變的元兇還有待商榷，Ng曾報告一名36歲婦女因經期不規則服用加味姑嫂丸，進而發生不可逆的腎衰竭11，與上述病例有類似的臨床和病理表現。加味姑嫂丸並不含有馬兜鈴酸，因此馬兜鈴酸並不是引發這名36歲婦女腎衰竭的原因。在德國，馬兜鈴酸曾被用來作為免疫調節劑達25年之久，但未曾報告有因此發生慢性腎小管間質腎炎的病例。此外，Colson發現，在老鼠腹腔注射serotonin，會誘發缺血性腎病變和快速的腎纖維化12。他因此假設，可能是存在於中草藥減肥製劑其他藥物成份中的serotonin接受器誘導物，經由引發腎血管收縮的效應而加速腎間質纖維化。綜上所述，對於中草藥腎病變的發生，馬兜鈴酸的角色仍待評估。馬兜鈴酸毒性的動物實驗證據馬兜鈴酸是一種已知具有腎毒性的物質，會引發許多不同種動物的急性腎衰竭和腎小管病變，對兔子注射一次1mg/kg的馬兜鈴酸即可引起急性腎小管傷害13，對老鼠注射20mg/kg的馬兜鈴酸亦可觀察到類似的變化14。馬兜鈴酸還具有致癌性，Mengs報告給予老鼠馬兜鈴酸10mg/kg/d灌食3個月後，發現老鼠發生胃和膀胱腫瘤，且馬兜鈴酸的致癌性與其暴露時間及劑量有關15。最近有報告證實馬兜鈴酸亦會引起慢性腎病變，Nouwen等報告給予老鼠分別用馬兜鈴酸10mg/kg/d、20mg/kg/d、30mg/kg/d灌食3個月後，發現老鼠腎小管上皮細胞發生壞死及近端腎小管萎縮16。Cosyns等報告給予兔子相當於中草藥腎病變患者6倍体重劑量的馬兜鈴酸17個月後，發現兔子亦發生廣泛性的少細胞性腎間質纖維化，腎小管嚴重萎縮，同時還有泌尿道上皮不典型分化和惡性腫瘤17。不過以相對於人類的期望壽命來估計，兔子的血清肌酸酐上昇較為緩慢，且發生泌尿道惡性腫瘤的誘導期較長，推測可能由於馬兜鈴酸在不同種生物有不同的代謝產物，因而影響馬兜鈴酸的毒性反應；換言之，有可能中草藥製劑中有其他成份會加強馬兜鈴酸的腎毒性。中草藥腎病變與泌尿系統惡性腫瘤的相關1994年，首先有文獻報告三名中草藥腎病變患者在接受腎移植時同時接受腎臟及輸尿管切除，他們的腎、輸尿管切除標本被發現有泌尿道上皮細胞不典型分化的情形2，其中一人在接受腎移植後其殘餘的輸尿管很快就發生移形細胞瘤(Transitionalcellcarcinoma)18。稍後亦有許多證據顯示有極高比例的泌尿道上皮細胞不典型分化和泌尿系統惡性腫瘤伴隨中草藥腎病變發生，Schmeiser已從中草藥腎病變患者的腎摘除樣本發現馬兜鈴酸代謝物的DNA加成物(adducts)19，這種馬兜鈴酸DNA加成物代表馬兜鈴酸暴露的特殊標記，且與馬兜鈴酸的致突變性和致癌作用有關。由於有這樣的觀察結論，曾有人建議，對中草藥腎病變病患已接受透析或腎移植者施行預防性的腎臟輸尿管切除。Cosyns報告6，檢查從10名中草藥腎病變病患接受腎移植後的19個腎切除標本，所有的病例都有泌尿上皮細胞不典型分化的情形，其中4人`有carcinomainsituandpapillaryTCC。除此之外，他還證實這些病例的不典型分化泌尿道上皮細胞都有P53過度表現的情形。P53是一種腫瘤抑制基因，P53的突變與許多種癌症有關，由於細胞不典型分化代表癌症前期徵兆，一般認為P53過度表現與細胞不典型分化的嚴重度及癌症發展有線性相關。上述觀察強烈顯示中草藥腎病變患者的泌尿系統惡性腫瘤與P53突變有關，這種情形與惡性膀胱上皮腫瘤有P53突變的報告相吻合。最近Nortier也提出類似的案例報告20，證實中草藥腎病變與腫瘤生成的相關性。在他的研究裡，39名中草藥腎病變併末期腎衰竭的病患接受預防性的摘除腎臟輸尿管，其中18名病患有泌尿道上皮惡性腫瘤，19名病患有輕度到中度的泌尿道上皮細胞不典型分化，僅有兩名病患有正常的泌尿道上皮。分析所有的腎臟輸尿管切除樣本都含有馬兜鈴酸的DNA加成物，且馬兜鈴酸的累積劑量是泌尿道上皮惡性腫瘤的重要危險因子綜上所述，清楚可知馬兜鈴酸對於泌尿道上皮有致癌作用。中草藥腎病變與其他腎臟病的鑑別診斷止痛藥腎病變與區域性巴爾幹半島腎病變(BalkanEndemicNephropathy,BEN)亦有腎間質纖維化並伴隨泌尿道上皮不典型化生的情形，不過這些疾病與中草藥腎病變並不盡相同。與中草藥腎病變相似，止痛藥腎病變亦有早發性貧血的特徵。與中草藥腎病變不同處為止痛藥腎病變患者的血壓通常較高，尿液檢查可見無菌性膿尿，有時有腎絞痛伴隨急性腎衰竭及血尿，腎臟影像檢查可見雙側腎臟萎縮、外緣不規則及腎乳頭鈣化。在中草藥腎病變，腎臟萎縮較為均質，伴隨非常輕度的皮質退縮，少見鈣化。區域性巴爾幹半島腎病變(BalkanEndemicNephropathy,BEN)21與中草藥腎病變更為類似，臨床表現為血壓正常或略高，早發性嚴重貧血，腎小管性蛋白尿，糖尿及無菌性膿尿；雙側腎臟對稱萎縮，外緣平滑，共同病理特徵是廣泛少細胞性的腎間質纖維化，腎小管萎縮，腎小球正常或少數硬化，均有泌尿道上皮不典型增生及泌尿道惡性病變。不過這兩種疾病仍有幾點差異，區域性巴爾幹半島腎病變有家族及環境群聚的特徵22，發病性別比例男女相等，而中草藥腎病變以女性為多。此外，這兩種疾病的進展速度不同，BEN進展到末期腎衰竭耗時較久，約歷時數十年，中草藥腎病變僅需數月即進展到末期腎衰竭發生。關於泌尿道惡性病變方面，區域性巴爾幹半島腎病變的誘導時間據估計為20年至27年23；而中草藥腎病變併發泌尿道惡性病變的病例，據統計平均約服用中草藥20個月，停藥後2至6年後即發現泌尿道惡性病變6。因中草藥腎病變與區域性巴爾幹半島腎病變極為相似，因此兩者被推測可能有同一病因。馬兜鈴酸一般被認為是引起中草藥腎病變的主因，過去亦被懷疑是引起巴爾幹半島腎病變的病因，不過巴爾幹半島腎病變的病因目前亦仍在探討中24。中草藥腎病變在台灣中草藥腎病變不僅侷限於比利時，最近在法國、西班牙、日本、英國也有其他的案例報告，台灣也有類似的案例報告發現25-26。在台灣服用中草藥是很盛行的，雖然西方醫學對於藥物的藥理作用有較科學的評估，但有些人認為西藥是合成物且具有毒性，而傳統中草藥則較天然溫和，大部分的人會使用中草藥做為疾病的替代治療或強壯補身。從1995年1月到2000年9月，國泰醫院共蒐集了19名中草藥腎病變的病例。這些病患因無法解釋的腎衰竭均接受腎臟切片檢查，病理發現有纖維化間質腎炎，比照已知報導的文獻報導，我們所有的病患來自不同的居住地區，共同特徵是發病前都曾服用期限不等的中草藥。這些中草藥的來源不同，劑型亦不同，有植物萃取物，丸劑，粉末。這些病患服用中草藥的原因亦不盡相同，有3人為了減肥美容，9人為了強身，2人為了關節痛，其他則因腰酸背痛、高血壓、肝炎、婦科問題。