精准时代结直肠癌肝转移的综合治疗

精准时代结直肠癌肝转移的综合治疗概要结直肠癌肝转移的外科治疗1精准治疗在CRLM转化治疗中的应用2不可切mCRC患者的精准治疗32016ASCO左右半结直肠癌最新数据4寡转移概念及综合治疗5概要结直肠癌肝转移的外科治疗1精准治疗在CRLM转化治疗中的应用2不可切mCRC患者的精准治疗32016ASCO左右半结直肠癌最新数据4寡转移概念及综合治疗5流行病学•癌症正在成为新世纪人类的第一杀手！•WHO2007年数据：全球新发恶性肿瘤患者超过1200万人，其中发达国家约540万，发展中国家约670万。估计当年死于这一疾病的人数为760万•预期到2050年全球每年新发生的癌症病例将达2700万，死亡1750万。在发展中国家癌症总数将增加73％，发达国家增加29％GlobalCancerFacts&Figures2007,ACS全国癌症发病率最高的是肺癌，其次为胃癌、结直肠癌、肝癌和食管癌。排名前十病种的发病率占比76.39%。全国癌症死亡率最高的也是肺癌，其次为肝癌、胃癌、食管癌和结直肠癌。排名前十病种的死亡率占比84.27%.4人4人4人5人7人14人17人26人26人46人05101520253035404550淋巴癌脑癌白血癌乳腺癌胰腺癌结直肠癌食管癌胃癌肝癌肺癌前10名癌症每10万人死亡数7人7人7人7人21人22人29人29人36人54人0102030405060甲状腺癌膀胱癌淋巴癌胰腺癌乳腺癌食管癌肝癌结直肠癌胃癌肺癌前10名癌症每10万人发病数我国排名前十肿瘤病种的发病率与死亡率总体情况Datasource：《中国肿瘤登记年报》(2012)治愈初始可切快速缩小肿瘤/疾病控制疾病恶化伴有症状组2疾病控制/低毒无症状组3患者目标组0、组1患者以手术切除根治为治疗目标最大程度缩小肿瘤潜在可切组1治疗强度三药/双药+靶向治疗双药+靶向治疗持续治疗/诱导+维持手术低毒双药/单药+靶向治疗组02014ESMO指南：目标导向的治疗策略VanCutsemE,etal.AnnOncol2014;00(0):1111-1119.FOLFOX围术期化疗组1组2组32016最新ESMO指南VanCutsemE,etal.AnnOncol2016;27:1386-1422.A.从1990年到2006年，17年期间共2,470例结直肠癌转移患者（856例来自梅约诊所，1,614例来自安德森癌症中心）在这两家机构接受治疗；B.从1998年1月1日至2004年6月30日，共114,155例结直肠癌转移患者在英国国家卫生服务中心接受手术治疗，其中，3116例患者接受了≥1次肝切除术。Landmark分析比较了手术切除患者和未手术的生存率总生存率（%）AB手术完整切除是结直肠癌肝转移患者获得潜在治愈的唯一机会1.KopetzS,etal.JClinOncol.2009;27(22):3677-83.2.MorrisEJ,etal.BrJSurg.2010;97(7):1110-8.总生存率时间（月）时间（年）P0.001P0.001近几十年来随着手术切除病例的增多结直肠癌肝转移患者的生存明显改善年年年手术切除患者比例（%）中位生存期（月）KopetzS,etal.JClinOncol.2009;27(22):3677-83.只有少部分肝转移患者初始可切除75%-80%20%-25%1.LeonardGD,etal.JClinOncol.2005;23:2038-2048.2.EricVanCutsem,etal.EJC2006;42:2212-2221.初始不可切除初始可切除原因包括：转移灶太大侵犯多个结节全身一般状况差，不能耐受手术……mCRC一线治疗选择中最重要的问题患者临床上是否适合接受标准治疗？Fit/Unfit患者的治疗目标是什么？所有涉及临床适合患者的治疗决策，必须由MDT根据相应的分子分析制定初始可切除mCRC：围手术期治疗策略可切除新辅助化疗手术/局部治疗辅助化疗手术/局部治疗辅助化疗关键是确定治疗顺序：新辅助化疗vs直接手术?围手术期治疗的方案选择:控制毒性初始可切除mCRC:ESMO2016DArnold,etal.WCGIC2015预后信息差好极好FOLFOX围手术期化疗（或最好的全身治疗方案）FOLFOX围手术期化疗不做术期化疗（或潜在的辅助化疗）容易困难技术标准转化治疗用最好的全身治疗方案注：•术前新辅助尚无标准指证•术后辅助有共识•不推荐靶向药物可切除mCRC的预后信息参考因素–多个转移灶–最大径≥5cm–原发灶切除距离转移瘤出现的时间（同时性转移为0）–原发瘤淋巴结阳性–肿瘤标记物（CEA）升高2012ESMO结直肠癌处理专家共识指南Schmoll,etal.AnnOncol2012;23:2479-2516同时性结直肠癌肝转移的预后•结直肠癌同时性肝转移者预后不佳•结直肠癌同时性肝转移应定义为“同时发现的肝转移”•原发灶诊断或切除后12个月以内出现的肝转移称为早期异时性肝转移•原发灶诊断或切除后12个月以上出现的肝转移成为晚期异时性肝转移同时性可切除结直肠癌肝转移的外科治疗-------同期还是分期？同期切除考量因素•近期安全性•围手术期死亡率和术后并发症•手术时间和术中出血量•住院天数安全性2007年Duke大学Reddy：610例同时性肝转移（135例同切vs.475例分切）–选择性的病人中同期手术不增加手术死亡率和术后并发症Reddyetal.AnnSurgOncol,2007,14(12):3481-3491.•2007年意大利Capussotti：较大范围肝切除的同时性肝转移患者施行同步切除或分阶段切除的回顾性分析显示，两组患者的围手术期死亡率无显著差异，而同切并发症低于分切（32.6%vs56.3%，p=0.0369）CapussottiL,etal.AnnSurgOncol,2007,14(1):195-201.安全性•MSKCCSilberhumer等：直肠癌一期同步切除•手术时间更短（5.9±1.6vs9.2±2.2h）•术中失血量更少（630±530vs1,200±760ml）•术后平均住院天数更短（10±5vs18±7d，p0.01）•不增加术后并发症发生率和围手术期死亡率安全性同期切除的优点•费用低•住院时间短•不增加并发症和死亡率切原发灶——化疗——切转移灶•优点：•减轻单次手术创伤，患者易耐受；•及时发现原发灶切除后新出现的不可切除转移灶，避免不必要的肝切除术；•辅助化疗提高总体疗效；•弊端：•两次手术打击，麻醉和手术并发症机会增加；•延长住院时间；增加住院费用；•患者心理负担重。分期切除分期切除与同期切除的比较德国的Thelen等：40例接受了一期同步切除，另外179例患者采用了分期切除的手术，结果显示两组患者的术后1年、5年和10年生存率无明显差别ThelenA,etal.IntJColorectalDis,2007,22(10):1269-1276.分期切除与同期切除的比较-并发症共13篇文献：并发症上，10个研究结果两组无明显差异，3个有差异者均为分期切除并发症发生率更高。分期切除与同期切除的比较-5年OS共10篇文献：5年OS无差异。NatRevClinOncol.2014,11(8):446-59.1.同期切除并不适用于所有患者2.同期切除需要严格筛选患者3.同期切除风险更高1.建议术前化疗2.直肠患者，不建议同期切除3.结肠癌患者，复杂肝切除不建议同期切除概要结直肠癌肝转移的外科治疗1精准治疗在CRLM转化治疗中的应用2不可切mCRC患者的精准治疗32016ASCO左右半结直肠癌最新数据4寡转移概念及综合治疗52016最新ESMO指南VanCutsemE,etal.AnnOncol2016;27:1386-1422.转化治疗目标：提高R0切除率延长生存追求治愈•临床风险评分•化疗的效果•肿瘤生物学•基因状态•年龄•体力状态•合并症•预期•社会经济因素•生活质量如何筛选转化病人？患者特征PatientCharacteristics治疗目标肿瘤特征TumorCharacteristics患者偏好PatientPreference初始强力转化治疗方案的评估指标ORR肿瘤缓解的患者比例ETSDpR肿瘤缓解的时间肿瘤缓解的程度与单独化疗相比，化疗联合西妥昔单抗显著提高mCRC患者ORR40%34%57%39%29%57%57%64%66%58%0%10%20%30%40%50%60%70%CRYSTALOPUSCOINCRYSTALOPUS单独化疗化疗+西妥昔单抗有效率RCT研究P值：0.00010.010.050.00010.01化疗方案：FOLFIRIFOLFOXFOLFOX/XELOXFOLFIRIFOLFOX1.VanCutsemE,etal.JClinOncol.2011;29(15):2011-2019.2.BokemeyerC,etal.AnnOncol.2011;22(7):1535-1546.3.MaughanTS,etal.Lancet.2011;377(9783):2103–2114.4.VanCutsemE,et_al.WCGC2014.Abstractno.O-0020.oralpresentation.5.BokemeyerC,etal.WCGC2014.Abstractno.O-0021.oralpresentation.KRAS野生型1KRAS野生型2KRAS野生型3RAS野生型4RAS野生型5头对头研究显示：化疗联合西妥昔单抗的ORR显著高于化疗联合贝伐珠单抗*为独立影像学评估人群#贝伐珠单抗组还包括KRAS突变型患者56%56%57%54%47%67%72%66%69%66%30%40%50%60%70%80%FIRE-3FIRE-3CALGB80405CALGB804052014YangYH化疗+贝伐珠单抗化疗+西妥昔单抗1.StintzingS,etal._ESMO2014(Abstractno.LBA11).2.LenzHJ,etal.ESMO2014(Abstractno.501O)3.YangYH,etal.JCancerResClinOncol.2014;140(11):1927-1936.KRASwt*RASwt*KRASwtRASwtP值：0.0160.0030.020.01有效率0.037KRASwt#头对头研究：西妥昔单抗联合化疗亦可显著提高(K)RAS野生型LLD患者ORR57%68%76%71%84%29%30%39%44%37%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%2013YeLC2013ZhuFOPUSCRYSTALCRYSTAL西妥昔单抗+化疗单独化疗有效率KRAS野生型1KRAS野生型2KRAS野生型3KRAS野生型4RAS野生型5研究中所用化疗方案为：FOLFIRI或FOLFOXLLD：仅肝转移的mCRC1.YeLC,etal.JClinOncol.2013;31(16):1931-8.2.ZhuF,etal.ChinJClinicians(ElectronicEdition).2013;7(19):8593-6.3.BokemeyerC,etal.AnnOncol.2011;22(7):1535-1546.4.KöhneCH,etal.ESMO2014(Abstractno.5692)5.VanCutsemE,etal.JClinOncol29:2011(suppl4;abstr472).P0.01P=0.016P0.05P0.05HR=8.99目前尚无有关贝伐珠单抗（或帕尼单抗）+化疗vs单独化疗治疗LLD患者的RCT研究与单独化疗相比，化疗联合西妥昔单抗能使更多患者达到早期肿瘤缩小（ETS）49.1%45.6%40.6%61.5%69.2%66.2%0%20%40%60%80%CRYSTAl