肿瘤免疫

肿瘤免疫概述•目前，在世界范围内，肿瘤仍然是一种发病率高、死亡率高的疾病。•从区域来看，肺癌、大肠癌和乳腺癌常见于发达国家，发展中国家则多发胃癌、食道癌、口腔癌和子宫癌。•中国癌症年发病人数为160万人，年死亡人数是130万人，因癌症而死亡占总死亡人数的18.6%。2005EstimatedUSCancerCasesMen710,040Women662,87032%Breast12%Lung/bronchus11%Colon/rectum6%Uterinecorpus4%Non-Hodgkin’s4%Melanomaofskin3%Ovary3%Thyroid2%Urinarybladder2%Pancreas21%AllOtherSitesProstate33%Lung/bronchus13%Colon/rectum10%Urinarybladder7%Melanomaofskin5%Non-Hodgkin’s4%Kidney3%Leukemia3%OralCavity3%Pancreas2%AllOtherSites17%•抽烟、喝酒、饮食等生活习惯是诱发癌症的主要原因。•此外，病毒、细菌的感染与癌症的发生也有关系，如乙肝病毒与肝癌、EB病毒与鼻咽癌、乳头瘤病毒与子宫癌等。•同时人们通过现象观察及实验逐渐证实肿瘤与免疫有关。例：1．机体的免疫功能下降，易发生肿瘤。①原发性免疫功能缺陷的病人（先天性无丙球蛋白血症），恶性肿瘤的发生率比正常人大100-1000倍。②长期服用免疫抑制剂（器官移植病人，继发性免疫功能缺陷）恶性肿瘤的发生率比正常人大100倍。2．恶性肿瘤的病人，体内免疫功能普遍下降，晚期尤为突出。手术切除恶性肿瘤，病情缓解后，免疫功能可有不同程度的恢复。3．临床上偶尔可发现恶性黑色素瘤、神经母细胞瘤、肾上腺癌、绒癌、肾细胞癌等肿瘤可自发消退，这说明免疫系统有一定抗肿瘤效应。•肿瘤免疫（tumorimmunology）：主要研究肿瘤的免疫原性、机体对肿瘤的免疫应答、机体的免疫状态与肿瘤发生、发展的相互关系以及肿瘤的免疫诊断、预防和治疗等方面的内容。研究历史：1940-50年代：TSTA（肿瘤特异性移植抗原）的提出1970年代：IL-2、细胞及体液免疫抗肿瘤研究1980年代：LAK.TIL治疗黑色素瘤等1985年：生物治疗肿瘤的提出第一节肿瘤抗原•肿瘤抗原是指细胞恶变过程中出现新抗原以及过度表达的抗原物质的总称。•肿瘤抗原能诱导机体产生抗肿瘤免疫应答，是肿瘤免疫诊断和免疫防治的分子基础。1.肿瘤特异性抗原（TumorspecificantigenTSA）：只存在于某种肿瘤细胞表面，而不存在于相应正常细胞或其它瘤细胞表面的新抗原。结肠癌结肠粘膜乳腺癌结肠癌的TSA+++--这个结论的得出是用肿瘤移植试验来证实的一、肿瘤抗原的分类Tumorrejectionantigensarespecifictoindividualtumors证实:•肿瘤特异性抗原的存在•肿瘤抗原诱导的免疫应答具有抗肿瘤作用Burnet免疫监视学说：•机体免疫系统可监视肿瘤的发生并及时清除癌变细胞•免疫监视功能低下则可发生肿瘤人TSA的发现与鉴定（1）理化因素诱发的肿瘤抗原特点：特异性高；抗原性弱。同一理化因素，在同一宿主体内（同种异体，异种）或同一宿主的不同部位，诱发的肿瘤都具有互不相同的抗原性。ABinjectcarcinogen(MCA)UniqueAgonchemicallyinducedtumors----Tissuespecificity2weeksremovetumorsA&BnotumorchallengewithlivetumorA2weeks2weekstumorchallengewithlivetumorB2weeks2weeksisolatetumorcellsimmunizewithirradiatedtumorAcells（2）病毒诱发的肿瘤抗原：由病毒基因编码的但不同于病毒本身的抗原。故称病毒肿瘤相关抗原特点：抗原性高；特异性低。同一种病毒诱发的肿瘤抗原性相同（异种、同种不同个体、自体）。DNA病毒，RNA病毒injectanoncogenicvirus(SV40)2weeksremovetumorsA&B2weeks2weekschallengewithlivetumorBSharedAgonvirallyinducedtumors----Nospeciesandtissuespecificitynotumor2weeks2weeksnotumorisolatetumorcellschallengewithlivetumorAimmunizewithirradiatedtumorAcells2．肿瘤相关抗原（Tumorassociatedantigen，TAA）：非肿瘤细胞所特有，正常细胞或其它瘤细胞表面也有，但在细胞癌变时含量明显增加的抗原。胚胎肝细胞畸胎瘤肝癌甲胎蛋白（AFP）+++++胚胎抗原：胚胎期合成的正常成份，出生后可逐渐消失，细胞癌变后可再度出现，它可以存在于癌细胞的表面，也可从细胞表面脱落进入血液中，成为分泌性抗原。1.胚胎抗原二、人类常见的肿瘤抗原产生机制：合成胚胎性抗原的基因→受到阻遏→基因去阻遏→胚胎性抗原胚胎性抗原的特征：①胚胎早期产生的，出生后逐渐消失，正常成人含有微量②无肿瘤抗原的特异性。（AFP:肝癌、畸胎瘤、肝炎）③对机体本身没有免疫原性，机体有免疫耐受，无相应抗体产生④它是一种可溶性抗原，能从瘤细胞上脱落下来，血清中可查。⑤胚胎性抗原的出现早于病理学改变。⑴甲胎蛋白（alpha-fetoprotein,AFP）——用于肝癌的早期诊断。AFP正常胚胎肝细胞产生的一种糖蛋白，出生后逐渐消失，正常成人血清中含量极低。胎儿血清：2.8mg/ml,出生后逐渐消失。正常人血清：＜20ng/ml常规的免疫学方法不能检出。孕妇、畸胎瘤、急性肝炎：＜200ng/ml,分娩、或肝炎好转后下降。原发性肝癌患者：＞300ng/mlAFP是一个极敏感的指标，常出现于病理学改变之前。⑵癌胚抗原：CEA——有助于结肠癌的诊断•1965年CEA发现于成人结肠癌组织中，分子量约为200kD，可溶性糖蛋白，主要存在于成人癌组织以及胎儿的胃肠管组织中，故名癌胚抗原，是一种广谱肿瘤标志物。•参考值：血清CEA5.0μg/L•结肠癌、直肠癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、胃癌，转移性恶性肿瘤有不同程度的阳性率；•Recurrentcolorectalcancercanbedetectedwitharadiolabeledmonoclonalantibodyagainstcarcinoembryonicantigen2.病毒诱发的肿瘤抗原人类肿瘤与病毒感染之间的关系尚未完全弄清，但某些病毒感染与肿瘤发生密切相关。EBV—鼻咽癌、Burkitt淋巴瘤；HPV—宫颈癌、胃癌；HBV、HCV—原发性肝癌HTLV-1（人嗜T细胞病毒）—人T细胞白血病。3.突变的原癌基因与抑癌基因编码的蛋白质Ras原癌基因：12，61位点氨基酸最常发生突变P53抑癌基因：突变致空间构型改变----恶性肿瘤中最常见的突变基因，点突变Ras原癌基因•正常的Ras基因家族–原癌基因•突变的Ras基因家族–编码Ras突变蛋白–诱导特异性Ｔ细胞产生，肿瘤特异性抗原P53抑癌基因•野生型p53基因–编码正常p53蛋白–维持细胞正常生长、抑制细胞恶性增殖•突变型p53基因–突变型P53蛋白空间构象改变–失去抑制细胞生长的功能，使细胞发生恶性增殖，成为肿瘤特异性抗原4.人黑色素细胞瘤上表达的TATAs•MAGE-1、MAGE-3、BAGE、GAGE-1、GAGE-2•肿瘤胚胎抗原•人黑色素细胞瘤和多种肿瘤细胞上表达率较高•但在正常成熟组织细胞（睾丸除外）均不表达•黑色素细胞瘤特异性免疫治疗的重要靶抗原第二节机体抗肿瘤的免疫机制一．细胞免疫效应1．T细胞①CD8+CTL：一是通过抗原受体识别肿瘤细胞上的特异性抗原，并在Th细胞的辅助下活化，直接杀伤肿瘤细胞。二是活化CTL可分泌细胞因子间接杀伤肿瘤细胞。②CD4+T细胞；可产生细胞因子增强CTL的功能，并可激活巨噬细胞或其它APC，从而参与抗肿瘤作用。例如：LT→杀伤瘤细胞；IFN→激活NKC；MAF→激活巨噬细胞，增强巨噬细胞的杀瘤能力。•KillingoftumorcellsbyCTLDirectCTLattackCTLTUMOURCELLFas(CD95)FasLTCRClassI+AgPerforinGranzymeB③γδT细胞–多分布在全身各处上皮组织内–不受经典MHC分子限制–杀伤对NK细胞不敏感的靶细胞–免疫监视功能的第一道防线2．NK细胞能直接非特异性地杀伤瘤细胞，抗瘤谱广，不需要抗原预先致敏，不受MHC制约而先于CTL发挥作用，对白血病这类分散的肿瘤效果最佳，对实体瘤作用效果差，在早期，瘤细胞少时，效果好；反之，效果差，它的作用机制是：①NKR+瘤细胞抗原→直接地杀伤瘤细胞②NK细胞释放的自然细胞杀伤因子，溶解瘤细胞③FcγR+接合有IgG的瘤细胞→通过ADCC效应杀伤瘤细胞3.巨噬细胞①活化的巨噬细胞与瘤细胞结合，通过释放溶酶体酶，直接杀伤肿瘤细胞。②处理和呈递肿瘤抗原，激活T细胞产生特异性的抗肿瘤免疫应答杀伤肿瘤细胞。③通过特异性的抗体介导ADCC效应，杀伤瘤细胞④活化的巨噬细胞释放TNF能直接、间接地杀伤瘤细胞。二．体液免疫效应→激活补体→溶解瘤细胞→激活NK、MΦ、中性粒细胞→通过FcR，而发挥ADCC效应，杀伤瘤细胞Ab+瘤细胞→通过吞噬细胞，发挥调理作用，增加对瘤细胞的吞噬→通过改变瘤细胞的结构，而抑制粘附，不利于瘤细胞的生长和扩散。AntitumorEffectorMechanismsCTLNKcellMacrophageHumoralMechanismsTumorcell第三节肿瘤的免疫逃逸机制1．肿瘤细胞的免疫原性弱及抗原调变多数肿瘤细胞仅表达低水平的TSA或TAA，且免疫原性很弱，故肿瘤生长早期不足以刺激机体产生足够强度的免疫应答。另外，宿主对肿瘤抗原的免疫应答可能导致肿瘤细胞表面抗原的减少或丢失，而逃避免疫攻击，这种现象称为“抗原调变”（antigenmodulation）。一.与肿瘤细胞有关的因素EscapefromimmunosurveillanceLackofNeo-antigensEscapefromimmunosurveillanceAntigenicmodulation2．肿瘤细胞表面“抗原覆盖”或被封闭“抗原覆盖”是指肿瘤细胞表面抗原可能被某些物质覆盖。（１）肿瘤细胞可表达高水平唾液多糖或肿瘤激活的凝聚系统，他们可覆盖肿瘤抗原，从而干扰宿主淋巴细胞对瘤细胞的识别和杀伤。（２）血清中存在的封闭因子（blockingfactor），如封闭性抗体和可溶性抗原，可封闭瘤细胞表面的抗原决定基或效应细胞的抗原识别受体，从而使癌细胞逃脱机体免疫系统的识别，逃避淋巴细胞的攻击。EscapefromimmunosurveillanceTumorsshedtheirneo-antigensEscapefromimmunosurveillanceBlockingantibody3．瘤细胞MHC-I类分子表达低下或缺失某些肿瘤细胞表面MHC-I类分子表达低下或缺失使CTL不能识别肿瘤细胞表面的抗原，以致肿瘤细胞逃逸宿主的免疫攻击。4.瘤细胞缺乏协同刺激分子某些肿瘤可表达MHC-I类分子但由于缺乏协同刺激分子B7，故不能诱导机体产生有效的免疫应答。肿瘤细胞表面的其他协同刺激分子如ICAM-1、LFA-3等也可表达异常，从而使肿瘤细胞逃避Ｔ细胞的免疫监视。EscapefromimmunosurveillanceLackofclassIMHCEscapefromimmunosurveillanceLackofco-stimulatorymolecules5、肿瘤抗原的加工、递呈发生障碍某