肿瘤分子靶向治疗

主要内容肿瘤治疗现状肿瘤的分子靶向治疗一、概况二、肿瘤分子靶向治疗定义及分类三、肿瘤分子靶向治疗机制展望肿瘤治疗现状传统肿瘤治疗的三大手段：手术治疗放射治疗（放疗）化学药物治疗（化疗）肿瘤治疗新技术局部病灶治疗分子靶向治疗生物治疗传统治疗新兴治疗外科手术放射治疗介入治疗热疗技术氩氦刀光动力治疗全身治疗中医外敷中西医结合化疗中医肿瘤的分子靶向治疗自20世纪80年代以来，随着对机体免疫系统和肿瘤细胞生物学与分子生物学的深入了解，DNA重组技术的发展，杂交瘤技术的广泛应用，体内外大容量细胞培养技术的成功，特别是2003年人类基因组计划的突破，都极大地推动了分子靶向治疗新药研究的进展。1997年美国FDA批准利妥昔单抗(美罗华)用于治疗结节状组织细胞淋巴瘤。由此揭开了肿瘤分子靶向治疗走上实用化的序幕。靶向治疗靶向治疗是针对性的瞄准某一靶位进行治疗，具有特异性强、疗效明显、对正常组织损伤较小的优点。器官靶向治疗：某种药物或方法只对某个器官的肿瘤有效，如肿瘤的介入治疗、射频热疗等。细胞靶向治疗：只针对某种类别的肿瘤细胞，药物或制剂进入体内后可选择性地与这类细胞特异性地结合，从而消灭肿瘤细胞，如希罗达、脂质体阿霉素等。分子靶向治疗分子靶向治疗是在肿瘤分子生物学的基础上，利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的方法。肿瘤化疗与分子靶向治疗区别攻击靶点的目标不同化疗药物：抑制增值迅速的肿瘤细胞的DNA合成（杀灭作用）分子靶向药物：细胞癌变过程中的受体或转导过程中关键性酶（改错作用）药物开发程序不同化疗药物：筛选－疗效－靶点分子靶向药物：靶点－设计－疗效肿瘤分子靶向治疗的靶点目前肿瘤分子靶向治疗药物作用的靶点主要有：人类表皮生长因子受体-2（HER-2）表皮生长因子受体（EGFR）血管内皮生长因子（VEGF）K-ras、B-Raf（BRAF）、c-kit和PDGFR-α。目前靶点检测的主要方法包括：免疫组织化学法（IHC）——检测目标蛋白表达，荧光原位杂交（FISH）——检测基因拷贝数聚合酶链式反应（PCR）——检测基因突变分子靶向治疗药物分类按作用机制分类：1.信号转导途径抑制剂；2.新生血管抑制剂；3.环氧合酶抑制剂；4.叶酸抑制剂。按药物特点分类：小分子化合物(smartdrugs)单克隆抗体（monoclonalantibody）小分子化合物（Smartdrugs）1.表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼、埃罗替尼2.Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼3.血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑剂制血管内皮抑素（endostar，恩度）4.多激酶抑制剂舒尼替尼、索拉非尼单克隆抗体（monoclonalantibodies）1.抗EGFR单抗：西妥昔单抗（Cetuximab,爱必妥）2.抗HER-2单抗：曲妥珠单抗（Trastuzumab,Herceptin赫赛汀）3.抗CD20单抗：利妥昔单抗（Rituximab，美罗华）4.抗血管内皮生长因子(VEGF)单抗：贝伐单抗（Bevacizumab，阿瓦斯汀）肿瘤分子靶向药物作用机制表皮生长因子受体(EGFR)表达于正常细胞，对细胞发育表皮及生长起着关键的作用。人类表皮生长因子（HER）家族包括HER-1(ErbB-1)/EGFR，HER-2(ErbB-2)，HER-3(ErbB-3)和HER-4(ErbB-4)，他们的结构和功能有一定的相似性。肿瘤EGFR的配体主要是EGF和TGF-α。当配体与EGFR相结合时，配体受体复合物发生二聚化，EGFR酪氨酸残基发生自身磷酸化，并启动一系列细胞内的级联反应(信号转导)，最后激活特定基因转录，从而促进肿瘤细胞增殖、分化及转移等多种生物学效应。研究表明多种实体瘤EGFR高表达或功能失调，导致肿瘤增殖、侵袭和转移。抑制EGFR小分子化合物常见的EGFR抑制剂有吉非替尼和埃罗替尼，两者为喹唑啉类化合物。吉非替尼埃罗替尼西妥昔单抗（爱必妥）为人和鼠EGFR单克隆抗体的嵌合体，由鼠抗EGFR抗体和人G1的重链和轻链的恒定区域组成。西妥昔单抗与EGFR有很强的亲和力，能封闭生长因子的结合位点，阻止配体诱导的受体活化和磷酸化，抑制酪氨酸激酶活化，阻断与肿瘤细胞增殖有关的信号转导通路，抑制细胞增殖，抗血管生成和转移，促进细胞凋亡。抑制EGFR的单抗类EGFREGFRTK下游受体信号分子（MAPK、Akt、start3)血管生成细胞增殖凋亡下降侵袭与转移吉非替尼一西妥昔单抗配体展望尽管肿瘤分子靶向治疗特异性高、毒副作用小，前景非常乐观，但也面临很多挑战，如靶向药物导致的一些特殊不良反应，人源性抗体的研制等。因此，更好更有效的靶向治疗新药有待研发。