搜索
空气阻断的法规背景、常见缺陷及工程解决方案DH2012-03-12SYwuxidenghaigen@gmail.com邓海根内容•空气阻断的背景及名词解释–对配液罐、冻干机、灭菌柜、过滤器清洗等风险•设计/改造中所见的缺陷–缺陷及原因•风险分析–对灭菌及交叉污染的影响•工程解决方案–按风险设置空气阻断的方式风险分类•制药企业的风险大体上可分为二大类：–法规的风险–产品质量的风险，接着就是市场风险•法规的条款综合考虑了厂房、设施、工艺，包括了产品风险基本的共性要求•对法规条款首先是理解，特别是条款的技术内涵，才能避免法规与产品质量的风险空气阻断条款背景-欧美药难•欧美败血症病例的高发期出现在71-72年：•71年3月第一周，美国7个州8个医院发生150起败血症病例。一周后，败血症病例激增至350人。•71年3月27日止，总数达到405个病例。经查污染菌为阴沟肠杆菌及欧文氏菌。•72年，英国德旺波特(Devonport)医院污染的葡萄糖输液导致6起败血症死亡病例。空气阻断条款背景•FDA成立了由检查员、微生物专家及工程师参加的特别工作组，对污染原因进行全面调查，得出结论：•“生产过程失控”，对策：制药行业需引入验证体系，强化管理—形成的文件是1976年6月1日“LVPGMP规范(草案)”•在设备、设计/工程方面的问题–灭菌设备温度分布不均匀；设备与排水管路直接相连…–微生物及交叉污染的风险，需通过设计及验证解决…正式稿：人用药品及兽药厂上报灭菌验证文件指南-94重力置换式灭菌柜的风险70年代污染LVP药难的影响因素：设计-工程-灭菌等灭菌柜排水管直接与地漏相连接!空气蒸汽档板排放蒸汽进热蒸汽在上冷空气在下蒸汽挤空气如果配液罐、洗瓶机、过滤器清洗池、洗胶塞机等被污染，带来什么风险？！冷空气温度压力欧盟无菌药品指南-2008•26.SinksanddrainsshouldbeprohibitedingradeA/Bareasusedforasepticmanufacture.Inotherareasairbreaksshouldbefittedbetweenthemachineorsinkandthedrains.Floordrainsinlowergradecleanroomsshouldbefittedwithtrapsorwatersealstopreventback-flow.•26.无菌生产的A/B级区内禁止设置水池和地漏。在其它洁净区内，生产设备或水池与地漏不应直接相连。在洁净要求较低级别区，地面排水设施应设隔离装置或水封，防止倒灌。WHO无菌药品-2010•11.6SinksanddrainsshouldbeavoidedwhereverpossibleandshouldbeexcludedfromgradeAandBareaswhereasepticoperationsarecarriedout.Whereinstalledtheyshouldbedesigned,locatedandmaintainedsoastominimizetherisksofmicrobialcontamination;theyshouldbefittedwitheffective,easilycleanabletrapsandwithairbreakstopreventbackflow.Anyfloorchannelsshouldbeopenandeasilycleanableandbeconnectedtodrainsoutsidetheareainamannerthatpreventstheingressofmicrobialcontaminants.WHO无菌药品-2010•11.6应尽可能避免设置水池和地漏，用于无菌制造的A/B级区内不应设置水池和地漏。排水管路或地漏应有适当的设计、布局和维护，以降低微生物污染，并装有易于清洁的水封，有空气阻断装置，可防止倒灌。任何地面引水道应是开放式的（明沟），便于清洁，其同外部排水系统的连接方式应能防止微生物侵入。•注：从技术角度讲，洗手池不需要空气阻断，但应设置水封，防止污染气体从下水道进入洁净区。现家庭装修中，也都有类似水封。对条款及名词的理解•Drains=排水管路；地漏•Airbreak=空气阻断（设备、水池与排水管之间）；•Floordrains=地面排水装置（不一定是明沟）；在A/B级以外的生产区，要设置水封；•Trap或waterseals=可让水通过，又能防止下水道气体倒流的U形或S形隔臭管=水封。•欧盟airbreak设在themachineorsink和thedrains之间。Machine=生产设备，如配液罐、灭菌柜、冻干机、过滤器清洗池、洗胶塞机等•欧盟的Sink还可以是贮水罐、水池、水槽/水沟等。欧盟条款中的sink是什么？•欧盟无菌药品50条，中国无菌药品附录29条•左图属欧盟条款的sink，不是一般洗手池•滤芯及工器具清洗池--滤芯直接接触药液，又难清洗，应特别考虑防污染的措施超声波清洗池工器具清洗池Floordrains=地面排水装置•在洁净区通常不会设明沟，左图Floordrains是地面排水形式的一种•药品生产有可能采用地面排水方式•自98修订规范就有明确要求：地漏应有水封，将洁净区与外部隔离，但其形式可能不同水封水池水池需要水封，隔离外部气体；不需要Airbreak什么是airbreak?有人译作空气破裂规范29条称空气阻断功能装置，意:不直接相连什么场合要用airbreak?生产设备，不是洗手池如何理解空气阻断功能装置？√≠由风险分析得出结论这段积水长菌灭菌柜、配制罐等连接方式有人这样理解正确做法示意：中间即是airbreak不要因装置二字造成误解地漏正确做法示意：中间即是airbreak不要因”装置”二字造成误解不要在设备排水管加水封！地漏配制罐风险不同风险的识别及评估•不同房间的排水，可能是同一总管；不同贮罐可能在不同房间，或同一室内，安装高度可能不同。•问：当T1已清洁待用时，底阀不关，T3大量的脏水可能经总管路进入已清洁的贮罐，造成污染；有抽真空功能贮罐也有风险！√Airbreak改造可采用快接口污水管路注意：设备经清洗后，通常都要求打开底阀，排尽积水，防止长菌，设备与地漏相接，导致交叉污染及微生物污染的风险加大！300L配液500L配液T1T2500L配液T3低下设水封缺陷所见-管路连接方式Machine=贮罐、灭菌柜，冻干机等Sink，前面已有示意图疏水器排水管路密封地漏原因：担心蒸汽影响环境将蒸汽管路与排水管分开Airbreak在哪？法规的风险！！CIP-SIP不一定用同一管路；应考虑灭活和综合利用！缺陷所见-贮罐管路连接方式管积水接地漏药液贮罐理念的缺失？•洁净区的水封直接与地漏相接，如何符合新版29条的要求?•贮罐、胶塞洗灭菌机、冻干机、脉动真空灭菌柜等存在类似问题•避免重蹈覆辙--70年代欧美LVP败血症的教训？？缺陷简化及建议的安装方式•功能说明–药液–清洗-CIP–灭菌-SIP–止回阀/主观上想防止倒灌•风险点–平时管路积水–有倒灌的风险–地漏/水封对灭菌影响–正确做法：空气阻断贮液罐产品排水SIP止回阀积水地漏AirbreakAir/N2PP2SteamT2T1SafetyvalveP1贮罐SIP-在线灭菌示例讨论无菌生产才需要呼吸过滤器的在线灭菌贮罐系统SIPGMP要求设：Air-break=不直接相联空气阻断装置防止倒吸！！疏水器不应再加止回阀药液疏水器不应再加止回阀原因？有碍灭菌！！此位置设疏水器+止回阀方式不可取接地漏单向阀+地漏对灭菌影响分析采用风险管理的方式从理解原理→鉴别/寻找关键风险点找出所有失败模式鉴别失败模式所有影响确定影响级别(1至-10)确定失败模式的根源确定发生概率(1至-10)确定现行控制/试验/方法确定检出限度(1至10)计算风险顺序数(RPN)采取措施降低风险鉴别功能FMEA方法可能出的问题？有什么样的后果？后果严重程度？导致失败的原因是什么？失败的概率如何？目前如何能发现问题？发现问题方法的有效性如何？FailureModes&EffectsAnalysis故障模式及效果分析质量风险管理的基本程序有明确的规章来判断风险吗？如：法规应对风险进行评估？有明确规定的“不作风险管理”不需要风险评估(按规定办，无灵活性)按规程办(如：标准操作规程)记录结果、决定和措施BasedonK.Connelly,AstraZeneca,20051.可能会出现什么样的问题?2.其概率/可能性有多大？3.有什么后果（严重性）？无规定或需要说明理由你能回答风险评估的问题吗？能够“非正式的风险管理”开始风险评估（风险识别、分析、评价）开始风险控制（选择适当的措施、方法）小组达成一致（搞小项目)选择一种风险管理的工具(如适当，可选e.g.ICHQ9附件1)不能“正式的风险管理”实施质量风险管理过程做好各步骤的记录空气阻断涉及的三个问题1.有哪些影响质量的风险?2.出现风险概率有多大？3.造成什么后果？不良设计导致70%的缺陷有偏差时，应当去查：•原理、技术原因……•要搞清法规的初衷，确保达标，避开法规的风险……影响SIP效果…取决于设备及管路…污染及交叉污…冷凝水和不可冷凝气体的影响•冷凝水与蒸汽有相同的温度，在灭菌过程中温度可能下降，它们会：–阻碍热传导–润湿/阻塞过滤器•灭菌过程中的不凝性气体、冷凝水混合物会：–阻碍热传导蒸汽薄层空气冷凝水不锈钢表面热传导水和空气对灭菌的影响-1•空气-冷凝水对灭菌效果的影响，凭数据说话：•以铜作为基准=1，空气的阻热性能约是铜的2万倍；水是铜480倍，它们会导致差的灭菌条件，必须在设计及安装中加以考虑，这叫QbD。材料导热系数导热效果比较绝热性比较铜0.96500mm~2m铁0.20104mm~41cm水0.0021mm~4mm空气0.0000490.0254mm0.1mm水和空气对灭菌的影响-2阶段灭菌过程描述占总能量的%蒸汽相变121℃的蒸汽全部变成冷凝水，放出热量为：2199÷4.1868=525（卡）525÷546=96%冷凝水降温从121℃下降到100℃=21卡100℃以下因灭菌率L太低，不予考虑21÷546≈3.8%全过程能量525卡+21卡=546卡（1克）结论注：121℃蒸汽，压力为2大气压蒸汽灭菌，近96%能量来自蒸汽潜热切不可忽视蒸汽相变的巨大作用灭菌过程的能量转换，凭数据说话：当冷凝水和空气不能及时从系统排出时，蒸汽难以杀灭设备表面的微生物，即灭菌不完全！分析风险的关键点•如何从技术上去理解法规的要求？a)疏水器b)止回阀（也有直接接在疏水器后的形式）c)地漏/水封，以及d)交叉污染。Machineorsink设备或洗池←产品止回阀地/楼面疏水器～20mm主排污管冷凝水的管理管路倾斜，让空气、冷凝水尽快排出系统空气比蒸汽轻，也需从下部排放蒸汽空气及冷凝水对影响灭菌因素的讨论-原理蒸汽冷凝水通过疏水器排放蒸汽含3.5%不凝性气体疏水器ThermostaticSteamTrap-恒温疏水器/阀冷凝水+气体热胀冷缩缝隙温度高：SIP-灭菌温度低：排冷凝水及不凝性气体Steamtrap=疏水器恒温疏水器的风险及措施阀芯风险：疏水器失灵措施：定期检修注意设备易检修的特点分析风险的关键点•如何从技术上去理解法规的要求？a)疏水器b)止回阀（也有直接接在疏水器后的形式）c)地漏/水封，以及d)交叉污染。Machineorsink设备或洗池←产品止回阀地/楼面疏水器～20mm主排污管止回阀所致的风险阀体阀座阀芯预压弹簧导向孔阀盖固定座旋启式止回阀升降式止回阀影响SIP的重要因素：不应安装！！地漏/水封所致的风险•如何从技术上去理解法规的要求？•疏水器•止回阀•地漏/水封：对灭菌影响•接疏水器后，在SIP时，冷凝水和空气受到~2000帕+止回阀背压，后果？•交叉污染的风险（已讨论）。Machineorsink设备或洗池←产品止回阀地/楼面疏水器～20mm主排污管灭