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1主题内容与适用范围本方案主要描述精制工段洁净区空调净化系统的再验证过程，包括运行确认、性能确认的全过程。2验证目的本方案的制定是为了检查并确认该空调的净化系统性能及适用性，是否符合设计标准和GMP要求，操作、维护保养标准操作程序是否符合生产实际操作要求，是否能够正常、稳定地运行，保证洁净区空气环境各项指标持续达到设计标准和GMP要求。3定义再验证：指一项工艺、一个过程、一个系统、一台设备或一种材料经过验证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证实已验证状态没有发生飘移而进行的验证。4概述4.1系统描述空调净化系统采用全空调风道式中央空调系统，风管材料采用镀锌薄钢板，空调系统送风管、回风管和排风管的保温材料均采用难燃材料B1级橡塑海绵保温板。室内气流组织：上送下侧回或下侧排风。空调机组：空调系统的空调处理机组采用双层金属壁板组装式空调机组，机组底部采用不锈钢板。空调机组由初效过滤（G4),中效过滤(F7),冷却去湿,加热,加湿,风机，亚高效过滤器（F9)等功能段组成；加湿采用蒸汽加湿。冷热源及参数：空调系统所用冷媒为7℃低温水；空调系统加热、加湿用热媒为蒸汽。净化空调系统的部分房间设有微压差计，用以检测房间之间相对压力的变化情况，通过对系统内各区域的送风、回风及排风量的控制及调节来达到各个不同洁净级别之间及室内外的压差要求。空气流由洁净区流向非洁净区，由缓冲间流向室外。空调净化过程为：新风初效过滤中效过滤表冷器风机加热加湿亚高效过滤高效过滤室内正压风量排至室外（回风经过回风管进入组合式空调处理机组中效过滤器前再循环）。新风经初效过滤器与回风混合经过中效过滤器、表冷器、风机、加热、加湿、亚高效过滤器送至洁净区，混合后的空气经过空调净化系统后能够保证洁净区的尘埃粒子、浮游菌、沉降菌及环境温湿度达到产品生产要求。空调系统图：新风段初效过滤器混合段中效过滤器表冷挡水段风机段均流段蒸汽加热段蒸汽加湿段中间段亚高效过滤器出风段4.2验证说明本次空调系统的验证依据GMP和设备验证管理SOP的要求，空调净化系统使用一定周期后，应进行设备的再确认，本公司严格按照验证方案中的要求来对空调净化系统来进行运行和性能方面的再验证。4.3风险评估4.3.1风险评估的目的对影响生产过程控制的因素进行评价，对可能的危害进行判定,对于每种危害可能产生损害的严重程度、危害的发生概率和可检测性进行估计,在某一风险水平不可接受时，建议采取了降低风险的措施，在日常管理中进行控制。4.3.2风险分析识别风险分析识别采用失败模式与影响分析（FMEA）方法，识别潜在的失败模式，对风险的严重程度、发生几率和发现的可能性评分。风险系数分数水平严重性（S）3严重2中度1轻度发生概率(O)3经常2偶尔1很少可检测性(D)3几乎无法检测2通过管理手段可检测1可检测效果明显4.3.3风险判断标准风险优先数（RPN）=风险严重性(S)x风险发生概率(O)x风险可检测性(D)RPN风险水平评估6低可以接受≤69中合理可行降低，应采用加大检查频次或采取适当措施把风险降到最低≥9高不可接受；予以特别关注，应从设计或特定的途径制定有效的控制措施并作综合性分析，以降低其严重程度或发生的机率，以使风险降到可接受的水平。4.3.4风险识别结果通过比对产品工艺规程、产品质量回顾、以往空调净化系统运行情况、洁净区洁净度和微生物检测情况、查找资料、学习新版GMP及实施指南等方法，对空调净化系统中可能出现的质量风险进行了调查与分析。现将查找并确认可能存在的质量风险与可能形成的风险识别统计如下：风险识别风险分析风险评价风险控制序号工艺步骤潜在的危害或偏差潜在影响带来的后果严重性S潜在的原因发生概率O现行控制措施可检测性D风险优先系数RPN=S×O×D/可否降低风险水平控制措施及验证活动职责与目标日期1温湿度控制温度和湿度较高或较低；温度和湿度取值不当影响产品微生物生长繁殖速度，引起污染；舒适环境缺失、人员不适感和操作差错率增加，从而影响产品质量。3空调系统加热装置出现问题；冷却系统冷媒或表冷器出现问题；空调系统制冷或加湿装置出现问题；21、根据工艺要求温度控制在18-26℃、相对湿度30-65%；2、对空调净化系统的运行进行监控；3、洁净区内的温湿度定时监控。16/可中1、定期对空调加热、冷媒系统和除湿装置进行检查；2、定期对空调系统进行维护；3、验证温湿度取样点位置具有代表性再验证2压差和压差梯度不同洁净区域的压差控制紊乱导致污染；相邻房间的压差和压差梯控制不当。导致产品污染和交叉污染2滤布破损或需要清洁；房间密封不严。11、在空调系统的送风各段空气过滤器之间安装压差表，定期观察其差压的变化，进行更换、清洗滤布。2、定期的维护各门封和进出通道。3、每天检查洁净区各房间的压差，并记录。12/否低--------3换气次数换气次数不足换气次数影响洁净度和人员舒适度；不能有效地阻止室外的污染侵入室内和保持室内的压力；不能有效地排除室内污染；31、新风量设计不足；2、进入洁净区的风量不足；11、在准确计算送风风量的基础上,合理设计新风口的尺寸和数量；新风量设计合理；2、对空调过滤器有压差计显示压差变化，进行清洗或更换；3、每半年对风量和换气次数进行测试12/否低--------风险识别风险分析风险评价风险控制序号工艺步骤潜在的危害或偏差潜在影响带来的后果严重性S潜在的原因发生概率O现行控制措施可检测性D风险优先系数RPN=S×O×D/可否降低风险水平控制措施及验证活动职责与目标日期4悬浮粒子悬浮粒子超标影响人员舒适度；对产品造成污染。3清场不到位；过滤器泄漏；11、有洁净区清洁SOP；2、高效过滤器每年检漏；3、悬浮粒子3月检测一次；4、发现监测结果超标，有详细的调查和评估流程；5、制定了完善的日常监控SOP，包括：限度、监测方法、监测设备、监测频率、取样位置、取样数量等。26/可中1、加强洁净区的清场检查，确保清场能符合要求；2、对悬浮粒子进行确认；再验证5微生物限度浮游菌、沉降菌超标产品污染；客户投诉；导致整批或部分产品召回。3清场不到位；人员进出和更衣程序不符合傲气11、对沉降菌每两周测试一次，浮游菌每月测试一次；2、有人员进出和更衣程序并培训26/可中1、对人员进出和更衣程序加强培训和监督检查；2、对沉降菌和浮游菌进行确认再验证6警戒限度和纠偏限度的监控纠偏限度过低或过高监测不准；出现较大偏差，无法施实准确纠偏措施。2纠偏限度与规定标准不符；纠偏措施不当。1有规范的纠偏限度处理程序；发现超纠偏限度进行重新监测，并采取纠偏措施。12/否低--------风险识别风险分析风险评价风险控制序号工艺步骤潜在的危害或偏差潜在影响带来的后果严重性S潜在的原因发生概率O现行控制措施可检测性D风险优先系数RPN=S×O×D/可否降低风险水平控制措施及验证活动职责与目标日期7人员操作过程出现失误操作不当导致取样失败，影响检测结果。2人员未按规定进行培训或考核或未达到上岗要求1每年对人员进行洁净区知识培训12/否低--------8物流环境污染，影响产品质量。产品污染2物料未从规定通道出入；消毒不彻底。11、SOP有对物料进出洁净区的规定；2、洁净区人员有相应的培训；12/否低--------5引用标准《医药工业洁净室（区）悬浮粒子的测试方法》GB/T16292-2010《医药工业洁净室（区）浮游菌的测试方法》GB/T16293-2010《医药工业洁净室（区）沉降菌的测试方法》GB/T16294-2010《药品生产质量管理规范》2010年修订《兽药生产质量管理规范》2002年6月《洁净厂房设计规范》GB50073-2013《洁净室施工及验收规范》GB50591-2010《欧盟GMP附录1》2009年3月1日6职责小组成员职务部门工作任务组长负责验证的组织实施工作。组员负责验证方案的起草、培训，验证报告的编写。组员负责设备相关资料的收集整理。组员负责验证方案的实施，高效过滤器的检漏。配合工段进行洁净度确认。组员负责沉降菌、浮游菌检测、温湿度及风压检查。高效过滤器的风速检测、风量计算。配合进行高效过滤器的检漏。组员负责沉降菌、浮游菌培养和记录及培养基的制备和灭菌。组员负责验证过程的监督。组员负责仪器、仪表的确认。7验证项目和时间安排验证项目验证时间安排运行确认性能确认8验证内容和方法8.1验证前的准备8.1.1人员培训确认目的：空调系统再验证开始前，确认验证人员是否已经接受了设备操作SOP及验证方案的培训。确认方法：检查所有参与验证人员的培训计划、培训日期、培训内容、签名表、培训效果评价等，确认培训资料是否齐全。可接受标准：所有参与验证的人员应经过该方案的培训且评价合格，能够熟练掌握本方案的内容及验证方法。确认结果：将确认结果记录于空调净化系统人员培训确认记录。将确认过程中所发生的偏差，记录于偏差处理单。8.1.2文件确认目的：确认验证该系统所需的主要技术资料及相应的SOP是否已经具备，验证文件的可靠性及可执行性。文件分类：技术资料：系统所有设备使用说明书，系统所有设备合格证，高效过滤器材质证明，制造商提供的空调机组操作手册、技术数据。图纸：洁净区平面布置图及空气流向图，包括各房间的洁净度、气流流向、压差、温度及湿度要求、人流和物流流向；空气净化系统划分的描述及设计说明。相关的SOP：《精制工段洁净区人员出入管理SOP》、《精制工段洁净区物料出入管理SOP》、《精制工段洁净区清洁和消毒管理SOP》、《精制工段洁净区洁净服管理SOP》、《精制洁净区微生物测试管理SOP》、《精制工段空调净化系统操作与维护SOP》等。检查方法：列出上述文件，并进行逐个确认，记录文件的名称、编号或版本号，并规定存放处。可接受标准：与此系统验证有关的文件齐全，具备可执行性。确认结果：将确认结果记录于空调净化系统文件（图纸）确认记录。将确认过程中所发生的偏差，记录于偏差处理单。8.1.3验证用及空调机组上仪器仪表确认安装在空调设备上的仪表主要有压力表等。空气净化系统的验证仪器有风量罩、微压差计、干湿球温度计、频闪数字转速仪、照度计、悬浮粒子测试仪、浮游菌测试仪、气溶胶发生器、气溶胶光度计等。所有这些仪表、仪器均要列表，写明用途、精度、检定周期，并附上自检合格证书或外检合格证书。目的：确保验证工作正常进行，使验证测量数据的准确可靠。确认方法：列出主要校验的仪器，为保证测量数据的准确可靠，必须对仪器、仪表进行校准。可接受标准：仪器仪表的数量、量程、精度、灵敏度等与验证要求相适应，且经校准，并附有合格证明。确认结果：将确认结果记录于空调净化系统仪器仪表确认记录。将确认过程中所发生的偏差，记录于偏差处理单。8.1.4空调设备和洁净区清洁的确认确认方法：检查空调机箱内表面、电器控制系统、初中效过滤器、表冷器、风机、亚高效过滤器和洁净区等的清洁状况。可接受标准：各空调设备表面和附属设施清洁，洁净区卫生符合要求。对于清洁不合格的地方，应重新清洁，直到合格为止。确认结果：将确认结果记录于空调设备和洁净区清洁确认记录。将确认过程中所发生的偏差，记录于偏差处理单。8.1.5风管漏风确认目的：确认风管是否漏风（漏光）确认方法：采用漏光试验，对一定长度的风管，在漆黑的周围环境下，用一个电压不高于36V、功率100W以上、带保护罩的灯泡，在风管内从风管的一端缓缓移向另一端，若在风管外能观察到光线射出，说明有比较严重的漏风，应对风管进行修补后再查。可接受标准（见下表）：洁净级别风管部位检查方法漏风指标所有洁净级别送、回风管漏光法无漏风确认结果：将确认结果记录于风管漏风确认记录。将确认过程中所发生的偏差，记录于偏差处理单。8.1.6洁净室（区）内表面密封性确认本次验证主要是检查各个洁净室（区）的地面、墙壁、天花板、灯具、门窗、传递窗以及各接合部位是否密封，是否有开胶的现象。洁净室分布情况参见“精制洁净区平面图”（附图1）。具体确认项目及评价标准（见下表）：确认项目可接受标准设备与墙壁和天花板结合部设备与墙壁和天花板接合部应密封照明灯具的样式及安装情况照明灯具应采用吸顶式或嵌