肠道菌群与微生态制剂

菌群失调与微生态制剂刘萍2016-5-20主要内容•菌群失调的定义、类型、相关检查•菌群失调的治疗•不同微生态制剂的特点比较正常肠道菌群概况•1000～1150种菌种，1013～1014个，1kg左右。•厌氧菌占99%以上，仅双歧杆菌和类杆菌就占细菌总数的90%以上。可分为：⑴有益菌，如双歧杆菌、消化球菌等，在肠道内占绝对优势且对宿主有益的细菌；⑵条件致病菌，如大肠杆菌等，在肠道特定位置以及肠道微生态平衡时对人体为无害的，一旦脱离肠道环境或宿主免疫力下降等特定条件下，就会变为具有侵袭性的致病菌；⑶病原菌，如变形杆菌、假单胞菌等，也称过路菌，不会在肠道长期定植，一般不会致病，但如果数量超出人体能够代偿的水平，便可致病。正常肠道菌群功能•免疫功能–肠相关淋巴组织发育有关，分泌型IgA的浆细胞，CD4阳性T细胞，肠道T细胞有关。–细菌细胞壁成分激活宿主免疫系统使免疫细胞活化，通过调理吞噬增加干扰素产生等提高机体免疫力。–肠道菌群诱发的低度炎症反应能够促进宿主免疫系统更好的防御致病菌的入侵。•定植防御功能•代谢功能•其它：神经系统发育和功能菌群失调的定义•定义：–正常情况下，肠道菌群在体内与外部环境保持着动态平衡，并对人体的健康起着重要作用。如果这种平衡在某些情况下被打破，便形成肠道菌群失调(intestinaldysbacteriosis，ID)，其表现为肠道菌群在种类、数量、比例、定位和生物学特性上的改变。•肠道菌群失调的病因①原发于肠道的疾病：如肠道的急慢性感染、炎症性肠病、小肠细菌过度生长综合征等。②全身性疾病：如感染性疾病、恶性肿瘤、代谢综合征、结缔组织病、肝肾功能受损等慢性消耗性疾病。③其他：如抗生素应用不合理、化学治疗、放射治疗后、各种创伤、多脏器功能衰竭、胃肠道改道手术后、营养不良、免疫功能低下等。菌群失调的病因•临床表现–在原发病的基础上出现腹泻、腹胀、腹痛、腹部不适，少数伴发热、恶心、呕吐，并产生水、电解质紊乱、低蛋白血症，重症患者可出现休克症状。–腹泻为肠道菌群失调的主要症状，大多发生在抗生素使用过程中，少数见于停用后。轻者每天2～3次稀便，短期内可转为正常；重者多为水样泻或带黏液。可达每日数十次，且持续时间较长。菌群失调的临床表现菌群失调的实验室检查•定性分析以直接涂片法为主，定量检查以细菌培养为主(需氧菌与厌氧菌培养)。•直接涂片是通过显微镜观察革兰染色粪便涂片的菌群像，估计细菌总数、球菌与杆菌比例，革兰阳性菌与革兰阴性菌的比例正常（1:10-1:20）。•培养法是将新鲜粪便直接接种于多种不同的培养基上，对生长出来的菌落进行菌种鉴定，通过控制接种粪便重量的方法可以对肠道菌群进行定量培养。将每种细菌的数量与参考值进行比较，或计算双歧杆菌/肠杆菌(B/E)值，B/E值1表示肠道菌群组成正常，B/E值1表示肠道菌群失调，B/E值越低，提示菌群失调越严重。菌群失调的严重程度分级•轻度：为潜伏型，菌群失调较轻，只能从细菌定量上发现变化，临床上常无不适或有轻微排便异常。为可逆性改变，即去除病因后，不经治疗也可恢复。•中度：临床主要症状为慢性腹泻，类似慢性肠炎、慢性痢疾、溃疡性结肠炎等。一般不能自然恢复，即使消除诱因，仍保持原来的菌群失调状态，需治疗后才能纠正。•重度：肠道的原籍菌大部分被抑制，而少数菌种过度繁殖，占绝对优势，例如伪膜性肠炎。重度肠道菌群失调的患者必须及时积极治疗。•积极治疗原发病，纠正诱发因素•调整机体的免疫功能和营养不良状况•合理应用微生态制剂菌群失调的治疗菌群失调时微生态制剂使用的原则•提倡应用原籍菌制剂•不同时使用抗生素，特别是口服制剂，不能停用抗生素时，可加大微生态制剂的剂量和服药次数，也可加服益生元制剂。•对轻度菌群失调的患者在尽可能去除诱因的基础上，视病情决定是否使用微生态制剂。•中度患者需积极合理使用微生态制剂，加强综合治疗，改善全身情况。•重度菌群失调应在中度菌群失调治疗的基础上，使用针对二重感染的病原菌或条件致病菌的抗生素，纠正水、电解质紊乱和低蛋白血症，加大微生态制剂用量，使之迅速恢复正常肠道菌群。•益生菌•益生元–一类非消化性物质,但可作为底物被肠道正常菌群利用,能够选择性地刺激肠内1种或几种已存在的益生菌的生长和活性,抑制有害细菌生长,因而益生元对恢复肠道菌群生态平衡有很重要的作用。这类物质通常是寡糖类,如乳果糖、果寡糖、葡萄糖、半乳糖、大豆糖等•合生元/素微生态制剂的分类乳酸菌（厌氧）•发酵糖类主要产物为乳酸的一类无芽孢、G+细菌的总称。•主要应用的有双歧杆菌属、乳杆菌属、粪链球菌等。•在微需氧或厌氧条件下产生乳酸，调节肠道内的微生态环境、酸碱度及各项有益菌群的比例。•代谢过程中会产生许多有益物质,如乳酸菌素有效抑制大肠杆菌、沙门氏菌的生长。•耐酸、不耐热。微生态制剂的品种及特点芽孢杆菌（需氧）•能形成芽孢(内生孢子)的杆菌或球菌。G+细菌•地衣芽胞杆菌、枯草芽胞杆菌、蜡样芽胞杆菌•以孢子的形式进入肠道并在消化道的生境中由休眠状态复活,在短期内繁殖成优势种群，可以消耗肠道中氧气，造成一种利于有益菌生长的厌氧环境。•可与乳酸菌混合使用，产生协同作用，获得较好效果，并产生乳酸等有机酸类，降低肠道pH值，间接抑制其他致病菌生长。•耐酸、耐盐、耐高温（100℃）微生态制剂的品种及特点生理性真菌（需氧）•布拉德酵母菌。•酵母菌群进入肠道后在肠道内膜迅速吸附和定植,倍增繁殖，能够显著改善肠道的菌群比例，参与消化道内的代谢,具有广泛的酶活性，特别是对复杂的细胞壁结构物质具有较强的降解能力。布拉酵母菌还可在肠道中产生一种针对大肠杆菌等有害菌的杀菌菌素。•不耐热，富含蛋白质、维生素微生态制剂的品种及特点•芽胞菌可提供厌氧环境，利于其他有益厌氧菌(如双歧杆菌)生长，同时抑制需氧性病原菌的生长;乳酸菌可提供酸性环境，有利于喜生长在多糖偏酸环境中的酵母菌的生长，同时可抑制病原微生物生长。•可制备不同益生菌组分药物，也可采用不同益生菌制剂的联合应用，如含厌氧菌制剂与含芽胞杆菌的制剂联合等,使益生作用达到最大化。微生态制剂的品种及特点微生态制剂服药注意事项①不宜用热水送服活菌制剂,应用低于40℃的温开水送服。培菲康、整肠生均可将胶囊打开后药粉溶于温开水或奶送服。②保存在阴凉干燥处,应在2℃～8℃冷藏③不能与抗生素、磺胺类等抗菌药物同时服用，若病情需要必须合用时,一定要分开服用,大约要间隔2-4h。但死菌制剂和酪酸菌均可与抗生素等联合应用。④不宜与吸附剂如活性炭和收敛剂如鞣酸蛋白、次碳酸铋、鞣酸、药用炭及酊剂、蒙脱石散同时使用，因为它们能抑制、吸附活菌,而减弱或降低疗效。⑤对牛奶过敏者,应避免服含乳酸菌的微生态制剂。肠道微生态制剂及其临床应用和研究进展微生态制剂与抗菌药物•酪酸菌对多种抗生素有较强的耐受性，故可与抗生素同用•整肠生对黄连素、氨苄西林钠、乙酰螺旋霉素等耐受，对头孢唑林、头孢噻肟、红霉素、克林霉素、庆大霉素等不敏感，可以同时使用；而对环丙沙星、诺氟沙星、呋喃唑酮、亚胺培南/西司他丁不耐受，不宜同时使用。•聚克（复方乳酸菌胶囊）对青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类、氨基糖苷类、四环素类、喹诺酮类等多种抗菌药物具有耐药性，可以合用并产生协同作用。•金双歧对青霉素、氨苄青霉素、头孢菌素等敏感,则不应同时服用。微生态制剂的安全性•当机体处于易感状态时,有些益生菌株会成为条件致病菌引起感染，如婴儿、机体处于免疫力低下状态(如HIV感染者)。•鼠李糖乳酸杆菌似乎更易转变成致病菌，需要引起注意。•有引起感染的个例报道：–1例74岁的老年女性患者,患有高血压和糖尿病,同时有肺炎和脓胸,进而又并发肝脓肿。在该患者的肝脓肿中分离出鼠李糖乳酸杆菌,该菌株与其长期饮用的益生菌奶中所含的鼠李糖乳酸杆菌相同。–1例67岁的老年男性患者,患有二尖瓣狭窄,在1次拔牙后引起心内膜炎,其血培养结果为鼠李糖乳酸杆菌阳性,并与该患者所服的益生菌胶囊中的菌种一致。参考文献•肠道菌群失调诊断治疗建议2009•刘慧等.肠道菌群失调的研究进展.[J]医学综述,2014:20(3):468-471•庞超等.肠道菌群与微生态制剂.[J]河北医药,2015:37(1):108-110•贾天野等.美国艰难梭菌感染临床诊治相关指南摘要.[J]传染病信息,2015:28(4):193-196•吴斌等.临床常用微生态制剂的组成分析与合理用药.[J]临床药物治疗杂志:2010:8:(5)21-25•张婧等.肠道微生态制剂及其临床应用和研究进展.[J]中国普外基础与临床杂志•王君耀等.3种微生态制剂与常用抗菌药物的相互作用.[J]中国医院药学杂志2003:23(7):419谢谢艰难梭菌腹泻抗菌药物治疗•甲硝唑为临床用药的首选，往往用于初次、轻中度CDI的治疗，用量是500mg/次，3次/d，连续服药10~14d（A-）；•在甲硝唑治疗无效或出现禁忌证或对甲硝唑耐受的情况下，采用万古霉素治疗，用量是125mg/次，4次/d，连续10~14d（B-）；•治疗复杂的重度CDI时，口服万古霉素（发生肠梗阻则经直肠灌肠用药）联合静脉注射甲硝唑，万古霉素剂量是500mg/次，4次/d，以及500mg加100ml0.9%的氯化钠溶液灌肠治疗，1次/6h，甲硝唑用量是500mg/次，每8小时静脉注射（C-）。•对于复杂CDI引起的肠梗阻，可能会减弱万古霉素到达结肠，给予大剂量的口服和直肠万古霉素给药还须谨慎。•静脉注射免疫球蛋白（150~400mg/kg）的保守免疫疗法可用于对其他疗法不敏感的患者。•2次或多次CDI复发者可使用万古霉素或脉冲疗法作为首选治疗方案，其原则为：应用万古霉素125mg/次，4次/d，持续10~14d；之后将药物的使用频率降到2次/d，持续7d；然后1次/d，持续7d；最后每2~3天1次，持续2~8周。希望借此来切断CD的营养供给，同时恢复肠道正常菌群的平衡。•没有证据显示益生菌在预防或治疗复发的CDI中起作用。但给予复发性CDI患者输注健康人的粪便取得很好的效果并受到关注，因为肠道正常菌群失衡是CDI的一个主要危险因素。艰难梭菌腹泻抗菌药物治疗