中药制剂中新技术的历史沿革与现代研究与应用的发展状况

-1-中药制剂中新技术的历史沿革与现代研究与应用的发展状况安徽省中医学院07中药资源林明07315029[摘要]:中药制剂中新技术的应用可使药物向着高效、长效和剂量小、毒性低、副作用少的方向发展,固体分散体、包合技术、微囊化技术、毫微囊型胶囊、脂质体、乳剂、靶向制剂等新技术、新剂型的研究及应用将实现这一目标。本文就此作一详实的综述。[关键词]：中药剂型；《中华人民共和国药典》；历史沿革；研究；发展现状；应用；建议中药剂型因受历史条件的限制,无论在选择剂型方面,还是在制备技术和质量控制等方面尚存在不少问题。随着科学技术的发展和临床需要,传统中药剂型亟需进一步改进。中药剂型改革是在传统中医药剂型的有效单方、复方、秘方和验方的基础上,以中医药理论为指导,运用现代药剂学的技术、方法和手段,制成适合于多种给药途径的有效中药新剂型,如颗粒剂、胶囊剂、注射剂等。从广义上说,中药剂型的改革涉及到新剂型的创制,提取工艺的优化,新辅料、新制备的应用,质量标准研究等各方面。1中药剂型的历史沿革《黄帝内经》是我国最早的系统性医学典籍,其中记载了除药酒以外的汤(饮)、丸、散、丹、涂剂等剂型。《太平惠民和剂局方》是我国最早的一部官方制药规范,也是我国中药制剂发展史上的第一个里程碑。该书收载了13种剂型775个方剂。《本草纲目》收载了近40种剂型,其中除现代剂型中的片剂、注射剂等新剂型外,几乎都有记载,展现了我国医药学中丰富的药物剂型。2中药剂型的发展1949年以来,我国中药剂型有了飞速发展,除对传统剂型进行工艺改进外,也产生了第2代剂型,如片剂、冲剂、注射剂、气雾剂等。其发展变化可简单从历年出版的《药典》记载窥见一斑(见表1、表2)。3现代剂型发展特点3.1剂型的种类不断增加从表1看到,1963年“制剂通则”中收载的9种剂型到2005年版收载的26种剂型,增加了17种。从传统的丸、散、膏、丹到片剂、冲剂、注射剂等第2代剂型的出现,以及栓剂、气雾剂、滴眼剂的运用,中药剂型的种类正顺应着时代的变化。3.2各个剂型的品种不断增加从表2中可以发现,各剂型的品种都在不断地增加,其中有传统剂型,如丸剂、散剂；也有现代剂型品种,如片剂、糖浆剂、颗粒剂、胶囊剂等。这表明我国中药剂型的发展在保持着中药传统特色的同时,也在积极开发新剂型。3.3传统剂型中的科技含量在不断增加丸剂是中药传统剂型,具有缓效和长效的功效。中药滴丸是在传统丸剂基础上,采用固体分散技术制备而成的新剂型,如果载体材料为水溶性的,则可大大改善药物的溶出和吸收,从而提高药物的生物利用度；如果采用难溶性载体材料制成固体分散体,则具有缓释作用。近年来,国内外药学工作者以控制栓剂中药物释放为目的,开发出了多种类型的新型栓剂,如双层栓剂、泡腾栓剂、微囊栓剂、中空栓剂、海绵栓剂等。有文献报道,柴葛解肌中空栓剂优于普通栓,不仅起效速度快而且血药浓度高[1]。-2-表1历年《药典》(一部)“制剂通则”收载中药剂型比较版本剂型1953年1963年1977年1985年1990年1995年2000年2005年未收载收载丸、散、膏、丹、药酒、药露、药锭、胶剂及药茶收载剂型15种,增加了煎膏剂、冲剂、片剂、注射剂、酊剂、浸膏剂、胶囊剂、软膏剂、眼膏剂收载剂型14种收载剂型18种,增加了糖浆剂、合剂、滴丸剂、橡胶膏剂收载剂型21种,增加了露剂、茶剂、栓剂收载剂型26种,增加了巴布膏剂、搽剂、滴鼻剂、气雾剂收载剂型26种,增加了凝胶剂、洗剂、涂膜剂等表21985－2005年版《药典》(一部)收载不同剂型的品种数量比较(个)剂型1985年1990年1995年2000年2005年丸剂129149206212226散剂4548505150片剂923475995合剂46468锭剂23222煎膏剂388108膏药44444橡胶膏剂11667酒剂34555糖浆剂22101013软膏12233颗粒剂(冲剂)25172952酊剂14365炙剂11111胶囊剂-241339滴丸剂-1122浸膏流浸膏-101081口服液--111825注射剂--124栓剂--227搽剂--134胶剂--330茶剂---22眼用药剂---11气雾剂----1其他-2---合计207275398458565-3-4中药剂型研究发展现状目前,应用新技术、新辅料、新工艺,将传统剂型(片剂、注射剂、胶囊剂等)发展成缓释控释制剂(缓释胶囊、缓释骨架片、渗透泵片、缓控释微丸、控释散剂、透皮控释剂)和靶向制剂(脂质体、微球制剂、纳米粒制剂、单抗或受体靶向药物)等,是新药研发尤其是国内新药的主要途径和来源。中药缓控释制剂的共同点在于能够通过辅料阻滞或减缓药物的释放速率,达到缓控释的目的。我国目前主要的中药缓控释剂型有胃内滞留型漂浮缓控释制剂、缓控释微球、凝胶剂型、骨架型缓控释制剂等。中药靶向制剂目前还处于研究阶段,主要有中药微球制剂、复合性乳剂以及脂质体等。已研制出的中药微球制剂有华蟾酥精微球、莪术油明胶微球、斑蝥素微球等。复合性乳剂有紫杉醇乳剂等。对脂质体的研究主要是脂质体双层膜组成、制备工艺、提高脂质体包封率、稳定性及其靶向分布、对靶向细胞作用等方面。5现代常见剂型的的应用5.1缓释及控释技术缓释制剂可以减少服药次数,提供比较平稳的血药浓度,达到减少副作用,维持药效的目的。如雷公藤缓释片所含乙酸乙酯提取物与普通片相当,每日剂量—致,但生物利用度提高,毒副作用减轻。控释制剂在预定的时间内药物自动按某—速度从剂型中释放于作用器官或特定的靶部位,使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围内,释药均匀平稳。控释体系释药速度与时间无关,避免了传统常规制剂给药频率所出现的“峰谷”现象,提高了临床用药安全性与有效性。5.1.1定速释放技术要使某一种制剂以一定速率在体内释放,就需要定速释放技术。国内外均有研制头孢类抗生素缓释制剂的专利或报道。还有在软胶囊内填充油脂性基质实现药物的缓释,为创造新的中药缓释剂提供了可能。5.1.2定位释放技术在口腔或胃肠道适当部位长时间停留,并释放一定量药物,以达到增加局部治疗作用或增加特殊部位对药物的吸收。如果将锡类散或草珊瑚含片改为口胶制剂,将会赢得很大的欢迎。治疗结肠突的中药制剂常因直肠给药给医生和患者都带来很大的不便,如采取定位释放技术,将增加药物在全肠道的吸收,提高生物利用度,也会减少很多不便。5.1.3定时释放技术即根据生物时间节律特点释放需要量的药物例如针对心绞痛常在凌晨发作的特点,研究在晚间服药而在凌晨释放的救心丸制剂。这种技术和结肠定位释药技术结合,对于发展一天1次给药的缓释及控释制剂很有价值。5.2靶向释药系统近年来应用脂质体、微粒、毫微粒、乳剂等药物载体,制备中药靶向制剂也取得一定进展。如静脉注射喜树碱混悬液,利用脂质体作为药物载体,制成多相脂质体混悬型静脉注射液,药理试验和临床观察证明是一种抗癌药物的极有发展前途的剂型。药物微囊化后,既提高了药物的稳定性,缓释或控释药物,防止药物在体内失活,也可使药物浓集于靶区,提高疗效,降低毒副作用,而且由于所用材料便于进一步表面修饰,故可提高包封率、改变分布状态,使靶向性由被动靶向转变为主动靶向。张志荣等用吸附-包裹法制备了羟基喜树碱聚氰基丙烯酸酯毫微粒,具有明显的肝靶向和缓释作用。杨时成等采用热融分散技术制备了喜树碱固体脂质纳米粒,与喜树碱溶液比较,静脉注射后药物在血液中的滞留时间显著延长,在小鼠脑、心、肝、脾、血浆、肾和肺中的分布显著增加。应用乳化技术制成乳剂作为药物载体,也可使药物具有靶向性,提高靶部位浓度,并具有淋巴亲和性,尤其是复乳中的小油滴与癌细胞有较强的亲和力,可成为良好的靶向给药系统。何明焕等将月见草油以大豆卵磷脂为乳化剂制成-4-O/W型乳剂,分散相平均粒径1~2μm,极易为机体吸收,且降低甘油三酯和升高高密度脂蛋白的总有效率都较其软胶囊有显著提高。临床上应用鸦胆子油乳来治疗胃肠癌,发现能减轻放疗、化疗的毒副作用。5.2.1静脉乳剂用各种类型的植物油乳剂作为载体,可使抗癌药在肝、脾及淋巴中高浓度聚集。如鸭胆子油的抗癌作用配上适合的载体,很可能有一定的靶向作用和长效作用。5.2.2微球技术微球属于一种微粒药物载体,其结构与所用基质和制法有关。微球注射剂具有被动靶向和延长药效的功能。目前研究较多的是肿瘤治疗,也有结核治疗的报道。微球一方面可通过栓塞使通过肿瘤部位的血管闭塞,切断其营养;一方面微球所含有的抗癌药可在栓塞部位逐渐释放,使该药在肿瘤组织中维持较高浓度和较长时间。目前有人正在试图将莪术提取制剂—榄香烯制成微球制剂,这对很多癌症患者来说是个福音[5]。5.2.3单克隆抗体技术肿瘤的导向药物亦称肿瘤“生物导弹”,目前第四军医大学等单位已经研制成功。这种“生物导弹”由对肿瘤有杀伤力的“弹头”和有导向能力的载体组成,抗肿瘤药物的载体以由肿瘤细胞表面抗原获得的单克隆抗体为最佳。现用作弹头的物质有放射性物质、抗肿瘤药和毒素。单体与药物或毒素连接成的物质称免疫结合物,结合物对靶细胞具有选择性杀伤作用,在体内呈特异性分布,在靶部位的浓度高而毒性比相应的未结合的药物低。目前我们正在研究中药的免疫结合物,用于治疗白血病[6]。除此之外,还有透皮吸收系统,即药物经皮吸收(释放)进入体循环产生全身治疗的新剂型。5.3滴丸剂滴丸剂系指药材提取物与基质用适宜方法混匀后,滴入不相混溶的冷凝液中,收缩冷凝而制成的制剂。滴丸剂是在中药丸剂基础上发展起来的,具有传统丸剂所没有的多种特点。如天津天士力生产的复方丹参滴丸已为人们所熟悉,该滴丸由丹参、三七、冰片组成,临床上广泛用于冠心病、心绞痛的预防、治疗和急救。复方丹参滴丸中主要成分的研究与质量控制,目前已达到分子水平,减少了冰片用量,并由口服改为舌下含服,从而大大减少了对胃肠道的刺激。因为滴丸是在骤冷条件下形成的固体分散体,可提高难溶性药物的生物利用度,使药物以极微小的晶粒存在,因而具有表面积大,溶出速度快的特点。复方丹参滴丸舌下含服经舌粘膜吸收,直接进入血循环,3分起效,可迅速缓解心绞痛,解除心前区疼痛、胸闷等症状。临床资料表明,在冠心病的长期治疗中,复方丹参滴丸可更有效地减少缺血发生次数,尤其是缩短心电图ST段下移的持续时间.且无头痛、头胀等副作用,为一种治疗冠心病ST段改变的有效药物。5.4膜剂膜剂是近年来国内外研究和应用进展很快的剂型,临床很受欢迎,可用于口腔科、眼科、耳鼻喉科、创伤科、烧伤科、皮肤科及妇科等,—些膜剂尤其是鼻腔、皮肤用药膜亦可起到全身作用。故在临床应用上有取代部分片剂、软膏剂和栓剂等的趋势。黎国梓等研制了复方养阴生肌双层膜.底层(缓释层)以PVA(聚乙烯醇类)为成膜材料,因其融化慢,作用时间长,具长效作用;面层(速释层)以白及胶为成膜材料,因其在体液中熔化快,具速效作用,将二者制成双层膜,分别加入止痛消炎药物,经两年多的临床应用,治疗口腔溃疡362例,有效率100%,疗效较好,深受欢迎。贵州六枝大华制药厂生产的中药博性康速溶膜可有效杀灭常见性病及引起妇科疾病的细菌,具有广谱抗菌、作用强的特点,能有效防治各种阴道炎、宫颈炎。由于膜剂本身体积小,重量轻,随身携带极为方便。5.5软胶囊软胶囊剂型具有杂质少,有效成分多,生物利用度高,吸收快等优势。鉴于传统的中药制-5-剂(丸、散、膏、丹)存在的缺点,近年来软胶囊剂型在中药制剂中的应用越来越多,其研制开发正方兴未艾。软胶囊是—种较新的剂型,它适用于含有挥发性成分多的中药。如以大蒜、王浆等中药为原料组成的复方大蒜软胶囊.临床具有显著的降血脂作用,能使胆固醇、甘油三酯明显降低,低密度脂蛋白明显升高。药效学实验结果表明能明显延长出血时间,缩短凝血时间,提示能防止血栓形成,并具有一定的抗疲劳及抗衰老作用,同时掩盖了大蒜的不良气味。软胶囊剂型的特点是:纯中药制剂,不含糖,便于老年人及糖尿病患者服用;最大限度提取和保留了挥发性有效成分;内容物为高科技萃取精华,杂质含量低,不含生药粉,更易符合卫生学指标;进入胃肠迅速崩解被人体吸收,达到有效血药浓度而显效,生物利用度高;由压制法或滴制法制备,采用先进的生产工