大环内酯类抗生素

第五节大环内酯类抗生素(MacrolideAntibiotics)第五节大环内酯类抗生素(MacrolideAntibiotics)大环内酯类抗生素的应用仅次于β-内酰胺类抗生素对G+和某些阴性菌、支原体等有较强的作用特别是对β-内酰胺类抗生素无效的支原体、衣原体、弯曲菌等感染有特效。为治疗军团病的首选药还可以治疗爱滋病患者的弓形虫感染。一、大环内酯类抗生素的结构特征、理化性质和作用机理（StructuralCharacteristics、PhysicochemicalPropertiesandActionMechanismofMacrolideAntibiotics）1、结构特征大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素，其结构特征为分子中含有一个内酯结构的14元或16元大环。通过在大环上的羟基和1-3个去氧氨基糖缩合碱性苷。此类药物的碱性较弱，大约为pH8，游离的碱不溶于水，其葡糖糖酸盐和乳糖酸盐的水溶解度较大，其他盐的水溶性降低。2、理化性质大环内酯类抗生素一般均为无色的碱性化合物，易溶于有机溶剂。可与酸成盐（葡萄糖酸盐、乳糖酸盐、硬脂酸盐、十二烷基硫酸盐），其盐易溶于水。大环内酯类抗生素的化学性质不稳定，在酸性条件下易发生苷键水解，在碱性条件下其内酯换环易破裂。大环内酯类抗生素在微生物合成过程中往往产生结构近似、性质相仿的多种成分。当菌种或生产工艺不同时，常使产品中各成分的比例有明显不同，影响产品的质量。3、作用机理大环内酯类抗生素作用于敏感细胞的50S核糖体亚单位，阻断转肽作用和mRNA转位，从而抑制细胞的蛋白质合成。二、临床常用的大环内酯抗生素（一）红霉素及其衍生物（ErythromycinandDerivatives）红霉素（Erythromycin）是在1952年由红色链丝菌（Streptomyceserythreus）产生的抗生素，包括红霉素A、B、C三种组分。红霉素A为抗菌主要成分，C的抗菌活性较弱，只有A的1/5，而毒性为A的5倍，B不仅活性低而且毒性大。通常说的红霉素即指红霉素A，其他的两个组分被视为杂质。红霉素是由红霉内酯环、脱氧氨基糖和克拉定糖缩合而成的碱性苷。o红霉内酯环为14原子的大环，环中无双键，偶数C原子上共有6个甲基（C-2、C-4、C-6、C-8、C-10、C-12位），C-9位上有一个羰基，C-3、C-5、C-6、C-11、C-12共有5个羟基，内酯环上的C-3通过氧原子与克拉定糖相连，C-5通过氧原子与脱氧氨基糖连接。化学名：3-[(2,6-二脱氧-3-甲基–3-O-甲基-α-L-吡喃核糖)氧]-13-乙基-6,11,12,-三羟基-2,4,6,8,10,12-六甲基-5-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木吡喃糖基]氧]氧杂环十四烷-1,9-二酮本品为白色或类白色的结晶或粉末；无臭，味苦，微有引湿性。本品的水合物熔点为135-140℃，熔融后又固化的无水物熔点为190-193℃。本品易溶于甲醇、乙醇或丙酮，微溶于水。无水乙醇（20mg/mL）中比旋度为-710—-78O。由于红霉素的结构中存在多个羟基，在其9位上有一个羰基，因此红霉素在酸性条件下不稳定，易发生分子内的脱水环合。反应过程：在酸性液中，红霉素C-6上的羟基与C-9上的羰基形成半缩酮的羟基，再与C-8上氢消去一分子水，生成8,9-脱水-6,9-半缩酮衍生物。然后C-12上的羟基与C-10上的氢消去一分子水，同时水解成红霉胺和克拉定糖。这种降解反应使红霉素失去抗菌活性。C-6上的羟基与C-9上的羰基形成半缩酮的羟基再与C-8上氢消去一分子水，8,9-脱水-6,9-半缩酮衍生物C-12上的羟基与C-10上的氢消去一分子水，红霉素对各种革兰氏阳性菌有很强的抗菌作用，对革兰氏阴性百日咳杆菌、流感杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌等也有效，而对大多数肠道革兰氏阴性杆菌无效。红霉素为耐药金黄色葡萄球菌和溶血性链环菌引起的感染的首选药物。红霉素抗菌谱窄，水溶性小，只能口服，半衰期是1-2小时，而且在酸中不稳定，易被胃酸破坏，易分解迅速失去活性。因此早期对红霉素的结构修饰为增加红霉素的稳定性和水溶性，主要将红霉素制成各种酯类和盐类的前药。1、红霉素酯的衍生物如红霉素与乳糖醛酸成盐，增加水溶性，得到红霉素乳糖醛酸盐，可供注射。将红霉素5位的氨基糖的2``氧原子上制成各种酯的衍生物，如红霉素碳酸乙酯，可配制混悬液供儿童服用。还有硬脂酸红霉素是一种无苦味，毒性低的衍生物，具有良好的药代动力学性质，作用时间较长。依托红霉素（ErythromycinEstolate）为红霉素的丙酸酯的十二烷基硫酸盐，在酸中较红霉素稳定，为红霉素的前体药物中最出色的。琥乙红霉素（ErythromycinEthylsuccinate）的特点是在水中几乎不溶。到体内水解后释放出红霉素而起作用。因其无味，且在胃中稳定，可制成不同的口服剂型，供儿童和成人应用。对红霉素的结构改造的另一方面——提高其稳定性和抗菌活性——关键问题是解决红霉素分子内环合降解。红霉素在酸催化的降解反应中，参与的基团有C-9酮，C-6羟基，C-8氢，因此结构修饰主要在这些部位进行。对9位酮羰基的结构改造比较成功。罗红霉素（Roxithromycin）本品为白色或类白色的结晶性粉末，无臭，味苦，略有吸湿性；易溶于乙醇或丙酮，溶解于甲醇或乙醚，不溶于水；[α]-82o-87o(无水乙醇)。9位羰基与羟胺形成红霉肟，再与侧链缩合得到罗红霉素。研究过程发现若将9位的羰基改换成肟或腙后，可以阻止C-6羟基与C-9羰基的缩合，增加其稳定性，但体外抗菌活性比较弱；将C-9的肟羟基进行取代，可明显改变药物的口服生物利用度，口服给药时体内抗菌活性较好，毒性也较低。罗红霉素是从一系列O-取代的红霉素肟衍生物中得到的一个活性最好的药物，具有较好的化学稳定性，口服吸收迅速，具有最佳的治疗指数，副作用小，抗菌作用比红霉素强6倍。罗红霉素的合成是以红霉素为原料，与盐酸羟胺成肟，再与卤代烷缩合得到。