去势抵抗性前列腺癌CRPC治疗药物进展

去势抵抗性前列腺癌CRPC治疗药物进展来源：药智网作者：中华小吃前列腺癌是男性生殖系统最常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率在欧美国家仅次于肺癌，位居男性癌症死亡的第2位。2014年，仅美国即新增前列腺癌患者233000人，死亡29480人，而2016年北美地区前列腺癌预测新发病例约180890，占所有男性新发实体肿瘤总数的21%，且据预测，2023年前列腺癌治疗市场规模将增长至83亿美元。目前，尽管我国前列腺癌的发病率明显低于欧美，但是近10年来，由于社会老龄化、人口城市化、膳食结构西方化及血清前列腺特异性抗原（PSA）筛查的逐步推广，其发病率快速增长，正日益成为严重威胁我国男性健康的疾病，故而，相关药物研发，亦迫在眉睫。1.前列腺癌的发展阶段前列腺癌进展的过程包含以下4个阶段/状态：①雄激素依赖和雄激素受体(AR)依赖阶段~前列腺癌肿瘤细胞依赖于睾丸合成后进入循环中的高水平睾酮；②内源性雄激素依赖和AR依赖阶段~循环中的睾酮被抑制后，肿瘤细胞生长依赖于其胞内自身合成或转化雄激素前体物质获得具有活性的雄激素；③雄激素非依赖和AR依赖阶段~雄激素信号活化与配体受体结合无关，而是通过与其他传导通路信使联系活化(可能有HER2/NEU、IL-6、Scr激酶或经配体非依赖性雄激素受体剪接变体表达的其他物质)；④雄激素非依赖性和AR非依赖性~雄激素受体信使己被废除而达到完全反应，或其他未确定的致癌模式驱动肿瘤进展。图一：前列腺癌发展4阶段2.CRPC的定义及分类首先，去势抵抗性前列腺癌（CRPC），是指经过初次持续雄激素剥夺治疗（ADT）后疾病依然进展的前列腺癌。概念中的“去势”包括手术去势和药物去势，不论是何种去势方式都是将95%来源于下丘脑-垂体-性腺轴的雄激素去除，其他途径导致雄激素合成增加、肿瘤AR改变及非雄激素信号活化导致疾病进展的诸多因素均包含在“去势抵抗”概念之中。而ADT是前列腺癌重要的辅助内分泌治疗方法，包括最大限度雄激素阻断、药物去势、手术去势治疗，机理包括阻断雄激素与受体的结合、切除睾丸去除雄激素的主要来源、药物抑制雄激素生成等。通过这种治疗方法通常可以抑制肿瘤的进展，但经过一段时间的治疗后，几乎所有的患者均发展为去势抵抗性前列腺癌，而转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）更是前列腺癌的主要致死因素，进展至mCRPC者平均中位生存时间少于2年。图二：CRPC药物分类3.目前已上市的用于CRPC的治疗药物☆化疗药物~多西他赛&卡巴他赛目前，国内治疗CRPC的主要化疗药物是多西他赛，其作用于肿瘤细胞微管，通过阻碍细胞有丝分裂，诱导细胞凋亡，是第一个可以提高mCRPC患者总体生存率的一线治疗药物。2004年，多西他赛被美国FDA批准用于CRPC的治疗。同年，ASCO大会上报道的两项有关多西他赛治疗CRPC的Ⅲ期临床研究结果确立了多西他赛治疗CRPC的“中心”地位。而卡巴他赛，与造成多西他赛耐药的P糖蛋白亲和力低，因此对多西他赛耐药的前列腺癌细胞和肿瘤模型均有活性。☆雄激素合成抑制药~阿比特龙阿比特龙，由强生开发，是睾酮合成途径关键酶CYP17A1的抑制剂，主要通过抑制雄激素的合成来发挥作用，可阻断肾上腺和睾丸中雄激素的生物合成，但不会拮抗糖皮质激素和盐皮质激素合成所需的CYP11B1和CYP11B2酶的活性。2011年，FDA批准其上市，2014年销售额突破20亿美元，但最近两年的销售额均在23亿左右，没有变幅较大的增长。☆雄激素受体抑制剂~恩杂鲁胺恩杂鲁胺，由安斯泰来开发，是一种AR抑制剂，对AR的亲和力比现有的抗雄激素药物如比卡鲁胺高５~８倍，其通过抑制AR复合物的核易位和诱导AR的构象变化防止其与DNA结合而发挥作用。2012年8月，恩杂鲁胺提前获美国FDA批准，用于治疗激素疗法或化疗后复发或继续扩展的晚期去势抵抗性前列腺癌(CRPC)，2014年销售额12.47亿美元，2015年销售额21亿美元。☆免疫抑制剂~SipuleucelT免疫治疗剂SipuleucelT，由DENDREON开发，是首个通过FDA批准的针对mCRPC的疫苗，以局限于前列腺组织内的前列腺酸性磷酸酶（PAR）作为靶抗原，刺激自身免疫反应，杀灭前列腺癌细胞。Sipuleucel-T的优点是体外培养提高DC的活性，且重复应用可维持持久的免疫反应，但是该疫苗制备工艺复杂，相对制约了其临床应用，2016年Sipuleucel-T的利润也仅有1.2亿美元。☆放射剂~镭-223Radium-223，是代表性的新颖放射治疗药物，2013年5月被FDA批准用于治疗有症状骨转移及无已知内脏转移的CRPC患者，其发挥类似钙剂的放射活性，通过选择性作用于骨转移灶周围的新生骨发挥效应。图三：2000年后FDA批准的用于治疗CRPC的药物4.多西他赛、阿比特龙、恩杂鲁胺国内申报情况目前，国内对多西他赛、阿比特龙和恩杂鲁胺都已进行了仿制，如多西他赛，已有多家药企批生产；阿比特龙虽多家申报，但国内批临床的只有连云港润众和江苏正大天晴；而恩杂鲁胺，国内申报的均已批临床。图四：多西他赛国内申请类型及百分比图五：阿比特龙国内申请类型及百分比图六：恩杂鲁胺国内申报进度（数据来源：药智数据）5.一些在研的CRPC候选药物目前，在研的用于CRPC的药物已有多个进入临床，而相对较为“火”的两个研发方向，自然是CYP17A1抑制剂和AR抑制剂（也许与阿比特龙、恩杂鲁胺的高销售额有关吧）。如AR抑制剂，TokaiPharmaceuticals的galeterone(TOK-001)处于III期（终止），国内苏州开拓药业的Proxalutamid（GT-0918）已进入临床II期，强生公司的ARN-509已进入II期临床等；而CYP17A1抑制剂，ViametPharmaceuticalsInnocrin开发的Seviteronel（VT-464）已进入FDA快速通道，武田制药的orteronel(TAK-700)已进入三期（终止）等。图七：一些在研候选药物结构6.小结与展望虽然，多西他赛和后续的卡巴他赛作为一线化疗药物成功提高了mCRPC患者的生存率，但就目前，阿比特龙和恩杂鲁胺却越来越受到更多泌尿科医生的关注和青睐，不过，他们均不可避免地存在不同程度的快速抵抗性并缺乏“持久性受益”。故而，更为高效的用于治疗CRPC的药物亟待开发。与此同时，每种新药的最适患者群是什么？如何确定CRPC患者的最佳给药时间和给药顺序？能否尽快评估和确定新老药物联合使用的最佳组合？如何克服药物的耐药性等等问题，都是我们所应该认真思考的。相信，如同肺癌一样，随着研发人员对前列腺癌的重视，尤其是对CRPC的不断深入研究，更为安全、高效的药物，终究会出现并更好的发展开来！