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黄体支持与孕激素补充共识解读宁波市第一医院生殖中心舒静2015.8.26•生殖与避孕•Reproduction＆Contraception•第35卷第1期Vo1．35，No．1•2015年1月Jan．2015专家及机构•孙赞刘平叶虹伍琼芳刘欣燕杨慧霞李蓉乔杰•中华医学会生殖医学分会，中华医学会围产医学分会，中华医学会计划生育学分会上海交通大学医学院仁济医院(孙赞)；北京大学第三医院(刘平，李蓉，乔杰)；重庆妇幼保健院(叶虹)；江西省妇幼保健院(伍琼芳)；北京协和医院(刘欣燕)；北京大学第一医院妇产儿童医院(杨慧霞)内容•黄体支持及补充适应症包括辅助生殖(ART)助孕后、复发性流产、先兆流产及先兆早产等。•黄体支持药物包括：黄体酮类、hCG、雌激素及GnRH—a。•常用给药途径包括肌肉注射、经阴道及口服给药等。目的对ART中黄体支持的用药选择、孕激素治疗在先兆流产、复发性流产及早产预防中的应用达成部分专家共识，以指导规范的临床应用。黄体的概念•黄体是排卵后卵泡形成的富有血管的暂时性内分泌腺体，是甾体激素的主要来源。•排卵后残留的卵泡壁塌陷，卵泡基底膜完整性丧失，组织重塑，卵泡膜血管侵入颗粒细胞层，新生血管大量形成，最终分化成充满毛细血管网的黄体组织。•黄体由类固醇生成细胞(颗粒黄体细胞、膜黄体细胞)及成纤维细胞、免疫细胞、血管内皮细胞等非类固醇生成细胞组成。正常黄体生理•黄体主要功能是合成甾体激素，黄体实质内的黄体细胞主要合成孕激素；膜黄体细胞位于黄体外周并随血管内折，主要合成雄激素，经黄体颗粒细胞芳香化作用后，形成雌激素。孕激素①孕激素•在LH峰发生之前，由于颗粒细胞缺乏类固醇合成急性调节蛋白(StAR)，无法将胆固醇从线粒体膜外转移至膜内，因此在早卵泡期不合成孕激素；•当LH排卵峰发生时，排卵前卵泡的颗粒细胞黄素化，StAR表达增加，胆固醇侧链裂解酶、17a一羟化酶等激活，使胆固醇转化为孕酮，开始分泌少量孕酮。排卵后，由于血管侵入颗粒细胞层，黄体毛细血管网形成，黄体颗粒细胞内胆固醇增加，因此孕激素大量合成并得以释放到血液循环中。孕激素•孕激素是妊娠建立和维持必不可少的甾体激素，可负反馈调节下丘脑．垂体一卵巢轴，抑制卵泡生成素FSH和LH的分泌，使妊娠期间无排卵发生。•孕激素与子宫内膜孕激素受体结合，使增生期内膜向分泌期转化，为受精卵着床和发育做准备；诱导内膜问质细胞增生、分化，促进子宫内膜蜕膜化。妊娠过程中孕激素可通过与Ca2+结合，提高子宫平滑肌兴奋阈值，抑制子宫收缩从而维持妊娠。•除了内分泌效应外，孕激素还具有免疫效应，可直接参与调解母一胎界面微环境，促进母一胎耐受。•孕激素是维持早期妊娠唯一必需的激素。•正常黄体中期血浆孕酮浓度≥15(6-30)ng／mL；10ng／mL提示黄体功能不全；≤5ng／mL提示无排卵。•②雌激素：黄体在2种促性腺激素的作用下合成雌激素。黄体期，膜黄体细胞在LH的作用下产生雄激素，在FSH作用下经颗粒黄体细胞芳香化形成雌激素。雌激素并不是维持妊娠所必需的激素，但黄体雌激素分泌对维持孕酮、促进正常子宫内膜分泌转化有重要作用，黄体雌激素分泌不足，可引起不孕或早期妊娠流产。黄体溶解黄体溶解是黄体退化的生理过程。自然月经周期排卵后未妊娠形成的黄体称为月经黄体，在排卵后9～10d开始退化，黄体被结缔组织替代形成白体。自然月经周期黄体期维持14d左右。促排卵周期中，黄体寿命明显缩短，若应用促性腺激素释放激素激动(GnRH—a)诱导卵成熟，黄体期缩短更为明显。•若卵子受精并成功妊娠，黄体在胚胎滋养细胞分泌的人绒毛膜促性腺激素(hCG)作用下继续生长成为妊娠黄体，在妊娠的7-9周，胎盘取代黄体产生甾体激素，即黄体与胎盘功能转换，黄体逐渐萎缩。•黄体功能退化表现为孕激素生成减少，随之黄体出现不同形式的细胞凋亡导致黄体结构退化。黄体溶解的机制目前尚未完全阐明。黄体功能不全•黄体功能不全是1949年由Jones提出，指排卵后黄体发育不良，分泌孕酮不足或黄体过早退化，致使子宫内膜分泌反应性降低；•临床以内膜发育与胚胎发育不同步为主要特征，与不孕或流产密切相关。其病因至今尚不完全清楚。黄体功能不全对于黄体功能不全的临床诊断目前尚无统一、准确的诊断标准。•临床比较常用的判定方法有：基础体温(BBT)测定、子宫内膜活检以及黄体中期孕酮水平的测定。•排卵后的第5日、第7曰、第9日统一时间测定孕酮水平，其平均值15ng/ml为黄体功能不全。促排卵周期黄体期均需黄体支持！•在自然月经周期，育龄期女性黄体功能不全发病率为3％～1O％；•在超促排卵周期，由于多个黄体同时发育，合成并分泌超生理量的雌、孕激素，负反馈抑制下丘脑一垂体轴，抑制LH分泌，从而引起黄体功能不全，其发生率几乎100％。黄体支持与孕激素补充的适应证•①应用超促排卵方案行体外受精／卵泡质内单精子注射一胚胎移植(IVF／ICSI—ET)等助孕治疗，ET后存在一定程度的内源性黄体功能不足；•②自然周期排卵后实施冻融胚胎移植(FET)时，部分妇女存在自身黄体功能不全的可能；•③促排卵周期实施FET时，存在潜在的内源性黄体功能不足；•④雌、孕激素药物替代周期(人工周期)FET，完全使用外源性雌、孕激素药物替代黄体功能；•⑤既往有复发性流产病史；•⑥先兆流产；•⑦先兆早产。禁忌证①存在或疑似发生动、静脉血栓的患者，有静脉炎、脑中风等既往病史患者应慎用②乳腺恶性肿瘤或生殖器激素依赖性肿瘤有明确孕激素治疗禁忌证患者；③黄体酮过敏者。黄体支持常用药物•目前黄体支持药物包括：黄体酮类、hCG、雌激素及GnRH-a。黄体酮类•黄体酮(孕酮)是由卵巢黄体和胎盘分泌的天然孕激素；•孕激素类药物分为天然孕激素和合成孕激素。合成孕激素多为孕酮或睾酮衍生物，具有雄激素样作用，可能增加子代出生缺陷风险。•黄体酮是黄体支持最重要的激素类药物。常用给药途径有肌肉注射、经阴道及口服，不同给药途径在体内吸收和代谢过程是不同的。黄体酮类•1999年美国FDA经过详细评估后认为暴露于黄体酮或17a羟己酸孕酮酯的妊娠母亲分娩的男性或女性子代的出生缺陷率没有增加。黄体酮类•支持黄体的目的①促使子宫内膜在雌激素作用的增生期基础上向分泌期转化，为受精卵植入做好准备；②降低子宫平滑肌的兴奋性及子宫对缩宫素的敏感性，保持子宫肌层静止，减少子宫收缩；使子宫颈口闭合，黏液减少并变稠，精子不易穿透；抑制输卵管肌节律收缩的振幅等，以保证受精卵及胎儿在子宫腔内安全生长。黄体酮类•③妊娠后通过促进母—胎界面CD56+淋巴细胞分泌孕酮诱导封闭因子(PIBF)，促进母．胎界面的免疫耐受，防止胚胎排斥。•PIBF对T辅助细胞及自然杀伤(NK)细胞等均•有调节作用。PIBF对胚胎保护性免疫调节机制包括：•①产生特异性的封闭抗体；•②使T辅助细胞以Th2细胞因子应答为主，介导抑制炎症的体液免疫反应；•③抑制Thl细胞因子，如：抑制巨噬细胞活化及NK细胞激活等，降低细胞免疫反应。肌肉注射黄体酮•油剂型黄体酮，肌肉注射后迅速吸收，无肝脏首过效应、生物利用度高，肌肉注射后血中孕酮浓度明显增高，血药浓度6～8h达峰值，以后逐渐下降，可持续48h，72h消失。•通常剂量为20～100mg／d。•优点：疗效确切，价格低廉，属人类辅助生殖技术(ART)黄体支持传统用药。•缺点：不良反应多，过敏反应，每日注射不方便，注射部位疼痛和刺激，易形成局部硬结，偶有发生局部无菌脓肿和损伤坐骨神经等，通常形成的局部硬结、无菌脓肿的吸收恢复需较长时间。肌肉注射黄体酮•美国FDA及中华医学会妇产科学分会产科组关于早产临床诊断与治疗指南(2014)推荐17a羟己酸孕酮酯(17a-OHPC)用于晚期流产或早产史的无早产症状者，不论宫颈长短。•17a-OHPC属肌肉注射的合成孕激素，肌肉注射后在局部沉积储存，缓慢释放，发挥长效作用，能维持1～2周以上。肌肉注射黄体酮•推荐剂量及用法为：•250mg肌肉注射，每周1次，从孕16～20周开始，至孕36周。•优点是有明确循证医学证据支持有早产史的单胎妊娠孕妇可明显减少早产风险。•缺点是对多胎妊娠或其他早产高危因素孕妇不能减少早产风险，故不推荐用于这部分有早产风险的孕妇。阴道黄体酮•在ART黄体支持中，黄体酮经阴道途径给予是目前唯一可替代肌肉注射黄体酮的制剂。•剂型主要有黄体酮缓释凝胶和微粒化黄体酮胶囊。•经阴道途径给予黄体酮后，阴道上皮细胞迅速吸收并扩散至宫颈、宫体，并完成从子宫内膜向肌层的扩散，即“子宫首过效应”。•。阴道黄体酮•阴道用黄体酮主要在子宫局部发挥作用，靶向子宫首过效应，子宫局部孕酮浓度高，阴道途径给予黄体酮后1h，子宫内膜和肌层开始出现黄体酮，4—5h后，黄体酮广泛分布于子宫内膜和肌层，并达到稳定浓度。•黄体酮经阴道途径给予后2~6h血药浓度达峰值，血中孕酮浓度显著低于肌肉注射黄体酮。阴道黄体酮•经阴道途径给予黄体酮，由于靶向作用于子宫，子宫局部孕酮浓度高，可减少全身的不良反应。•推荐剂量：•黄体酮缓释凝胶90mg／d,qd；•微粒化黄体酮胶囊300—800mg／d，分3或4次。•与肌肉注射黄体酮比较，疗效相同，使用方便，无痛苦，不良反应少，在一些国家已成为ART黄体支持的首选治疗方式。阴道黄体酮•阴道黄体酮较肌肉注射黄体酮在黄体期阴道出血发生率高，但不影响IVF的妊娠结局，补充雌激素可减少阴道出血发生率但不改变妊娠结局。口服黄体酮•剂型包括微粒化黄体酮胶囊和地屈孕酮，均存在肝脏首过效应。①微粒化黄体酮胶囊：口服后，由于肝脏首过效应，有效成分大部分经肝脏代谢分解，生物利用度低，仅有10％产生孕激素活性，口服后血中孕酮浓度显著低于肌肉注射黄体酮，而且不稳定，口服后1—3h血药浓度达峰值，以后逐渐下降，血药浓度不稳定，半衰期约16～18h，约72h完全消失。推荐剂量200～300mg／d，分1次或2次服用，1次口服剂量不得超过200mg。口服黄体酮•口服微粒化黄体酮胶囊不能充分支持子宫内膜发育，在ART黄体支持中的有效性低于黄体酮肌肉注射和阴道给药，同时，副作用较黄体酮肌肉注射和阴道给药增加。•口服微粒化黄体酮胶囊在IVF中不推荐作为常规的黄体支持药物。口服黄体酮•②地屈孕酮：地屈孕酮并非真正的天然孕激素，它属逆转黄体酮，在碳原子6和7之间多了一个双键，9、10位碳原子上的氢原子和甲基与天然孕激素反向，使地屈孕酮分子拥有弯曲的立体结构，称为“逆转”结构。口服黄体酮•该“逆转”结构使它对孕激素受体具有高度选择性，全部作用均由孕酮受体介导，与其他受体结合少，不良反应小，口服易吸收，口服后0．5～2．5h达血药浓度峰值，服药3d后血药浓度达稳态，5~20mg／d范围内药代动力学呈线性关系，平均生物利用度为28％，高于微粒化黄体酮胶囊10-20倍，有效剂量10~20mg／d，肝脏负荷小，主要代谢产物经尿排出。口服黄体酮•地屈孕酮半衰期为5—7h。口服地屈孕酮后不改变原血清孕酮水平，与阴道黄体酮相比，更方便，耐受性更好；与口服微粒化黄体酮相比，低剂量生效，生物利用度高，代谢产物仍具孕激素活性，副作用小，患者依从性好等。•但目前尚缺乏地屈孕酮在ART黄体支持中单独应用有效性的循证医学证据。hCG•Meta分析显示，在ART黄体支持中，hCG在临床妊娠率、继续妊娠率、出生率和流产率上与黄体酮无差异，没有优越性，•反而明显增加卵巢过度刺激综合征(OHSS)的发生，而且会干扰妊娠试验结果，需至少停药5～7d后进行妊娠试验。•因此，hCG不再推荐作为ART促排卵周期中黄体支持的常规用药。hCG•诱发排卵后第3日、第6日和第9日用hCG1500／2500IU，或1500IU隔天使用，因会增加OHSS的风险，现多数已被孕酮取代。hCG•hCG作用于LH受体，代替LH作用，具有诱发卵子成熟、引起黄素化和支持黄体的功能。•卵巢黄体的存在是hCG可用于黄体支持的先决条件，hCG黄体支持的可能机制包括：•①持续刺激黄体分泌雌、孕激素；•②可能刺激黄体产生与内膜转化和胚胎植入及胚胎发育相关的其他因子。雌激素•排卵后黄体在LH的作用下进