抗癫痫药物的合理

药学部张莉2016年7月传统AEDs新型AEDs苯巴比妥（Phenobarbitone－PB)非氨脂（Felbamate－FBM)苯妥英钠（Phenytoin－PHT)加巴喷丁（Gabapentin－GBP)乙琥胺（Ethosuximide－ESM)拉莫三嗪（Lamotrigine－LTG)氯硝西泮（Clonazepam－CZP)左乙拉西坦（Levetiracetam－LEV)卡马西平（Carbamazepine－CBZ)奥卡西平（Oxcarbazepine－OXC)扑痫酮（Primidone－PRM)替加宾（Tiagabine－TGB)丙戊酸钠（Sodiumvalproate－VPA)托吡酯（Topiramate－TPM)氨己烯酸（Vigabatrin－VGB)唑尼沙胺（Zonisamide-ZNS）生物利用度（%）一级动力学蛋白结合率（%）半衰期（h）血浆达峰浓度时间（h）活性代谢产物对肝酶的作用卡马西平58-85是65-8525-6516-244-8有诱导自身诱导氯硝西泮80是8526－491－4有苯巴比妥80－90是45－5040－901－6无诱导苯妥英钠95否9012－223－9无诱导扑痫酮80~100是20－3010－122－4有间接诱导丙戊酸钠70~100否90－958－151－4有抑制生物利用度（%）一级动力学蛋白结合率（%）半衰期（h）血浆达峰浓度时间活性代谢产物对肝酶的作用非氨脂≧80是3014－251－4有抑制加巴喷丁＜60否05－72－3无无拉莫三嗪98是5515－302－3无无左乙拉西坦100是06－80.6~1.3无无奥卡西平95是408－254.5－8有弱诱导替加宾≧90是964－130.5－1.5无无托吡酯≧80是1320－302－4无抑制氨己烯酸≧60是05－81－3无无唑尼沙胺≧50否5050－702－6无无发作类型一线药物二线药物可以考虑的药物可能加重发作的药物强直阵挛发作丙戊酸钠左乙拉西坦托吡酯苯妥英钠苯巴比妥失神发作丙戊酸钠拉莫三嗪托吡酯卡马西平奥卡西平苯巴比妥加巴喷丁肌阵挛发作丙戊酸钠托吡酯左乙拉西坦氯硝西泮拉莫三嗪卡马西平奥卡西平苯妥英钠加巴喷丁强直发作丙戊酸钠左乙拉西坦氯硝西泮拉莫三嗪托吡酯苯巴比妥苯妥英钠卡马西平奥卡西平失张力发作丙戊酸钠拉莫三嗪左乙拉西坦托吡酯氯硝西泮苯巴比妥卡马西平奥卡西平部分性发作（伴有或不伴有继发全身强直阵挛发作）卡马西平丙戊酸钠奥卡西平拉莫三嗪左乙拉西坦加巴喷丁托吡酯唑尼沙胺苯妥英钠苯巴比妥起始剂量/次增加剂量维持剂量最大剂量/d有效浓度服药次数卡马西平100-200mg逐渐增加400mg/次1200mg4-12mg/L2-3氯硝西泮0.5mg0.5-1mg/3d4-8mg/d20mg20-90ug/L3苯巴比妥逐渐增加30~60mg/次500mg15-40mg/L3苯妥英钠100mg逐渐增加250-300mg/d500mg10-20mg/L3丙戊酸钠10-15mg/kg/d每2-3天增加600-1200mg/d1800mg/d50-100mg/L2-3拉莫三嗪50mg/d25mg/周100-200mg/d500mg/d2-20ug/mL2左乙拉西坦1000mg/d500-1000mg/2周1000-4000mg/d2奥卡西平600mg/d600mg/2周600-1200mg/d2400mg/d12-36ug/mL2托吡酯50mg/d50mg/周200-400mg/d400mg/d2药物剂量相关的副作用长期治疗的副作用特异体质副作用卡马西平复视、头晕、视物模糊、恶心、困倦、中性粒细胞减少、低钠血症低钠血症皮疹、再生障碍性贫血、stevens－Johnson综合征、肝损害氯硝西泮常见：镇静（成人比儿童更常见）、共济失调易激惹、攻击行为、多动（儿童)少见，偶见白细胞减少苯巴比妥疲劳、嗜睡、抑郁、注意力涣散、多动、易激惹（见于儿童）、攻击行为、记忆力下降少见皮肤粗糙、性欲下降、突然停药可出现戒断症状，焦虑、失眠等皮疹、中毒性表皮溶解症、肝炎丙戊酸钠震颤、厌食、恶心、呕吐、困倦、体重增加、脱发、月经失调或闭经、多囊卵巢综合征肝毒性（尤其在2岁以下的儿童）、血小板减少、急性胰腺炎（罕见）、丙戊酸钠脑病加巴喷丁嗜睡、头晕、疲劳、复视、感觉异常、健忘较少罕见拉莫三嗪复视、头晕、头痛、恶心、呕吐、困倦、共济失调、嗜睡攻击行为、易激惹皮疹、Stevens－Johnson综合征、中毒性表皮溶解症、肝衰竭、再生障碍性贫血奥卡西平疲劳、困倦、复视、头晕、共济失调、恶心低钠血症皮疹左乙拉西坦头痛、困倦、易激惹、感染、类流感综合征较少无报告托吡酯厌食、注意力、语言、记忆障碍、感觉异常、无汗肾结石、体重下降、急性闭角性青光眼（罕见）选择不同作用机制的药物避免有相同的不良反应、复杂的相互作用和肝酶诱导的药物合用如果联合治疗仍不能获得更好的疗效，建议转换为患者最能耐受的治疗（继续联合治疗或转为单药治疗），即选择疗效和不良反应之间的最佳平衡点，不必一味的追求发作的完全控制，而导致患者不能耐受。如原AED选择恰当，调整剂量。最好测定血药浓度，个体化调整剂量。如原AED选择欠妥，换另一种新AED：患者新换的AED至维持量时，如发作停止，再缓慢撤掉原来用的AED。发作停止的含义是：对发作频繁的患者有五个发作间期没有发作（如过去患者平均7—8天犯一次，有35—40天没有发作）可以逐渐撤掉原来用的AED。对发作不频繁的患者加新AED后有三个月没有发作可以逐渐撤掉原来用的AED。每次只能撤掉（原来服用的）一种药物，撤掉一种药物之后，至少间隔1月，如仍无发作，再撤掉第二种药物。如果在撤药过程中出现发作，应停止撤药，并将药物剂量恢复到发作前的剂量。肝酶诱导作用：具有肝酶诱导作用的AEDs如卡马西平、苯妥英钠和苯巴比妥等联合用药时会使其血浆浓度降低，疗效下降。也能诱导口服避孕药、抗凝药代谢，降低其血药浓度而影响疗效。新型AEDs大多数药物无肝酶诱导的特点，只有奥卡西平、拉莫三嗪和托吡酯较大剂量时（200mg/日）选择性的促进类固醇类的口服避孕药的代谢，使其疗效下降。肝酶抑制作用：丙戊酸钠是肝酶抑制剂，尤其抑制拉莫三嗪和苯巴比妥的代谢，使其半衰期延长，血浆浓度升高，导致潜在的毒性增加。因此丙戊酸钠和拉莫三嗪联合使用时，拉莫三嗪的用量可以减少一半。蛋白结合置换作用：高蛋白结合率的药物能够竞争低蛋白结合率的药物的结合位点，使其从蛋白结合状态成为游离形式，使后者血浆浓度升高，最常见的是丙戊酸钠与苯妥英钠合用，由于苯妥英钠被置换为游离形式，可能在较低剂量时出现疗效和毒性反应。药效学方面的相互作用：可能是双向的。比如拉莫三嗪与卡马西平作用于电压依赖性的钠通道，联合应用时可能会导致神经毒性增加（头晕、复视、共济失调）。而拉莫三嗪和丙戊酸钠联合应用时，可能由于作用机制互补而产生协同作用使疗效增加，但需要调整拉莫三嗪的起始剂量、加量速度及维持剂量以弥补这二者在药代动力学方面的相互作用。基础AEDs添加AEDs相互作用结果建议拉莫三嗪（LTG）丙戊酸钠（VPA）LTG半衰期延长、血浆浓度升高降低LTG的起始剂量，以免发生皮疹丙戊酸钠（VPA）苯巴比妥（PB）PB半衰期期延长、血浆浓度升高可能导致PB的镇静作用增强，降低PB的剂量卡马西平（CBZ）丙戊酸钠（VPA）抑制CBZ代谢产物环氧化物的代谢（导致CBZ主要副作用的物质）可能导致恶心、疲乏加重，尤其在儿童，如果出现，CBZ需减量卡马西平（CBZ）苯巴比妥（PB）增加CBZ的代谢，降低CBZ的浓度CBZ可能需要更大的剂量卡马西平（CBZ）拉莫三嗪（LTG）药效学的相互作用可能导致神经毒性增加如果出现神经毒性（头晕、恶心、复视等），可减少CBZ的剂量苯巴比妥（PB）苯妥英钠（PHT）不确定监测PHT和PB的血浆浓度，调整剂量其它非AEDsAEDs相互作用潜在的临床后果口服避孕药肝酶诱导剂（卡马西平、奥卡西平、苯巴比妥、托吡酯）加快口服避孕药的代谢怀孕华法令肝酶诱导剂（卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥）增加华法令的代谢抗凝作用下降，如果撤掉AEDs物会导致华法令作用增加，导致出血，需密切监测INR茶碱类卡马西平、奥卡西平、苯巴比妥、托吡酯增加茶碱的代谢降低抗哮喘作用红霉素卡马西平抑制卡马西平代谢，增加卡马西平的血浆浓度需监测卡马西平的毒性反应，必要时减少剂量抑酸药卡马西平苯巴比妥降低AEDs物的吸收AEDs物疗效下降，发作增加三环抗抑郁药卡马西平、苯巴比妥TCAs浓度降低和AEDs浓度升高（双向作用）TCAs疗效下降、AEDs毒性增加氟西汀卡马西平抑制AEDs的代谢，升高AEDs的浓度增加AEDs的毒性反应（比如头晕）舍曲林拉莫三嗪抑制拉莫三嗪的代谢，升高其浓度增加AEDs的毒性反应，必要时可降低剂量环胞霉素A卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥AEDs加快环胞霉素A的代谢，降低其血浆浓度降低其免疫抑制作用，可能需要增加剂量《中国抗癫痫药物应用专家共识》.20111.停药：准备妊娠的患者，应首先确定抗癫痫药物是否继续使用。根据癫痫的停药原则，如果达到2~5年无发作，脑电图正常，在告知其癫痫复发对患者及胎儿的影响后，可考虑停药。2009年美国神经病学会和美国癫痫学会联合发布的《癫痫妇女处理意见》中指出，孕前9个月无癫痫发作的患者中有84~92%在整个孕期无发作。2.继续用药：①单一用药，使用最低有效剂量，注意监测血药浓度，不可随意停药或减量。②如果无法停药，建议在孕前6个月将抗癫痫药物调整至最佳水平。③如果服药期间发生妊娠，不建议更换抗癫痫药物，以免换药过程中导致癫痫发作危及孕妇及胎儿生命。④孕期应每1~2个月检测血浆药物浓度。孕期AED水平通常是下降的，机制与血浆白蛋白浓度降低以致药物与蛋白结合率降低，药物代谢加快有关。3.选药：目前尚无资料确定那一个抗癫痫药物致畸风险最小。抗癫痫药物引起的重大畸形包括心脏畸形、口面部缺损、泌尿系统缺损、骨骼畸形、神经管缺损等。目前较一致的结果认为丙戊酸钠引起的重大畸形是其他抗癫痫药物的2~4倍。新型抗癫痫药物拉莫三嗪的研究最多，认为其是妊娠期较为安全的抗癫痫药物。该药导致的畸形多为腭裂、唇裂。4.补充叶酸：癫痫妇女补充叶酸可降低先天畸形（神经管缺陷）的发生。癫痫孕妇应在孕前一个月及孕期每日服用0.4mg叶酸，使用丙戊酸钠的患者应在孕前一个月及孕后两个月每日补充5mg叶酸。