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抗癫痫药物选择©2010JohnDunneAdultEpilepsyCentreRoyalPerthHospital,WesternAustralia目标•准确诊断•无痫性发作•治疗无副作用•正常生活–教育/工作–安全–家庭生活…然而达到所有这些目标是不可能的现实目标是必须的准确诊断为什么重要?•错误诊断是有害的–不正确的诊断和治疗•最常见的鉴别诊断:–首发临床表现-惊厥晕厥–慢性病人精神心理事件•晕厥–40%-50%生命中»20-30%复发–晕厥是引起短暂意识丧失和痉挛的最常见原因。–90%的晕厥患者有短暂痉挛发作»录相研究56名德国医学生自发性晕厥(Lempertetal.AnnNeurol1994;36:233-7)»在缺血皮层没有癫痫发作–皮层是静止的»痉挛发作是由于脑干反射的释放。晕厥比痫性发作更常见诊断•病史是关键–病人和目击证人»最重要诊断依据»护士或医生通过电话和证人进行交谈–证人:用录象或电话交谈•体格检查–如果时间短,用尽可能多的时间采集病史–心血管:卧立位血压–神经病学:•±调查(被病人和患者过高估计)–血管迷走神经晕厥:不需实验–12导心电图及血化验–脑电图–显像不好的医疗=病史采集不好&过分信任技术手段晕厥•持续10-20s•运动经常是不连续和多灶的•可能有摔伤或尿失禁(25%)•恢复很快，经常在10-20s之内-患者之后一般没有意识朦胧但经常感到疲倦….如果病人举得很直，摔倒时有头损伤，或者是老年患者，患者可能有意识朦胧。局灶性痫性发作全面性痫性发作癫痫发作同时影响大脑半球的两侧癫痫发作的分类:什么时间开始应用抗癫痫药物?•急性症状性癫痫?:可以,但仅短期应用几个星期和几个月•第一次非刺激性痫性发作?:不经常»两年复发的危险~50%»第一次痫性发作开始治疗不影响预后–在第一次痫性发作后考虑治疗:»高复发危险»个人或家庭认为有不能接受的危险，希望得到治疗•复发非刺激性癫痫(=癫痫):是的在诊断明确之后抗癫痫药物(AED)•目标?:–没有癫痫–没有副作用•然而:•没有药物是十全十美的»新的抗癫痫药物更有效…但是一些在应用和耐受性方面有优势–没有药物没有副作用»甚至致命的过敏反应(1/10,000)•与SUDEP相比(1/2500/yr-1/200/yr)•抗癫痫药物选择:–取决于痫性发作的类型(癫痫症状)加–病人状况(年龄,性别,其他问题)–所用药物的副作用–个人偏好–单药治疗,几次单药失败后开始多药治疗抗癫痫药物浓度监测的作用是什么?•临床监测-非常重要•监测血中水平–常规监测不推荐抗癫痫药物血中水平常被高估和滥用»低限没有意义-(可能有低于治疗下水平的痫性控制)»上限-错误定义(除了苯妥英)–主要应用:»不好的主诉,尤其当癫痫发作控制不好时»怀疑患者出现毒性反应而患者应用一种以上药物时。»调整苯妥英剂量，没有运动不能withitszeroorderratekinetics不要单独靠血中的水平调整抗癫痫药物浓度!常规血中测试需要吗?•?常规血中测试不–不能预测很少副作用溶血性贫血，粒细胞减少，肝炎:(发生率1in10,000)•?基本血液测试是的，如果容易得到–基本血细胞计数，尿，肝功能，电解质•治疗期间监测变化–肝酶(VPA/CBZ/PHT/PB)10%升高–短暂性白细胞减少(CBZ)12%女性癫痫需要的特殊建议•激素避孕–对癫痫的影响»对癫痫的发作频率和严重性没有副作用–对避孕的影响»肝酶诱导药物(PHT,CBZ,PB,TOP,OXCBZ)增加激素代谢:•不推荐纯雌激素药物和Implanon•复合药片:内含50mcg剂量雌激素;如果不出血可以应用更大剂量）•醋酸甲基黄体酮(Depo-Provera®)有效•致畸可能–所有抗癫痫药物»Spinabifida•VPA1-2%剂量相关(1,000mg/天)•CBZ0.5-1%•新药不清楚(没有足够材料)–多药及高剂量增加风险(尤其VPA+LAM)–但是…先天性缺陷is5%(神经管缺陷0.2%)–…90%癫痫应用抗癫痫药物的女性有正常的小孩癫痫女性需要的特殊建议•怀孕前建议–所有可能生孩子的女性–在怀孕前及怀孕前3个月补充叶酸每日5mg。–产前应用解剖超声筛查主要的出生缺陷注意:妈妈的安全最重要！注意:酒精，烟草，他汀类药物，华法令，也可能致畸•母乳喂养?是的!•避免骨质疏松–酶诱导或非酶诱导抗癫痫药物易于引起骨质疏松–每日保证摄入钙及维生素D–如果骨密度降低，应补充钙及维生素D–然而…骨健康关系到整个社区，尤其是女性。那双鞋最合适？一线抗癫痫药物•全面发作性癫痫:-丙戊酸(VPA)-拉莫三嗪(LAM)-乙琥胺(仅用于失神)-如果仅为强直痉挛，可应用卡马西平(CBZ)-但是CBZ可能加重失神和肌阵挛•部分及全面发作性癫痫:-卡马西平(CBZ)-丙戊酸(VPA)-苯妥英(PHT)及其他抗癫痫药物-e.g.在丹麦和意大利苯巴比妥是位居第二的抗癫痫药物HollingworthSA,EadieMJ.PharmacoepidemiologyandDrugSafety2010;19:82-89拉莫三嗪丙戊酸卡马西平苯妥英左乙拉西坦妥泰DDD=defineddailydose澳大利亚抗癫痫药物应用每日应用丙戊酸的人口丙戊酸•适应症:所有癫痫类型(所有全面性和部分性发作)•给药:容易»可以经口服，灌肠及静脉给药»负荷量10-20mg/kg耐受良好»如果在家中痫性发作增加，可以间断给予额外增加剂量–门诊»肠溶片(200mg和500mg)避免消化道反应。»可以以维持量开始»VPA200-400每日两次»成人剂量每日400-2000mg丙戊酸副作用丙戊酸•副作用:–体重增加(13-20%)-?剂量相关–震颤(10-15%)-剂量相关–头发减少(6%)剂量相关,较少–?多囊卵巢综合症–“自杀行为和意念”FDA不确切分析»FDA甚至重新推荐有缺陷的丙戊酸和卡马西平有保护作用»所有剖患者需要监测情绪和行为问题•如果癫痫患者需要抗抑郁药物，抗抑郁药物应用没有问题•主要致畸性1-2%(脊柱裂)剂量相关，尤其当每日用量1,000mg卡马西平•适应症:部分发作和强直阵挛痫性发作但不是失神，全面发作，肌阵挛发作•给药:慢–大部分病人缓慢给药避免副作用(?包括皮疹)–卡马西平控释片CBZ(Tegretol-CR®)»耐受良好»每日两次给药»痫性发作控制较好»与传统的CBZ相比吞服同样剂量更稳定–起始剂量CBZ-CR200mg»每晚100mg开始,1-2周后100mg每日两次。»±一个月后增加到200mg每日两次•~85%新诊断的癫痫对此剂量反应良好，不必考虑血浆水平。»成人的一般剂量为每日400-1600mgStevens-Johnson综合症卡马西平•副作用:–镇静,眩晕，视物模糊和复视»事先告诉患者，一般持续时间较短–皮疹~5%»皮疹出现，立即停药»StevensJohnson综合症:尤其是HLA-B*1502中国汉族人–非正常ADH分泌,尤其在脑损伤时–“自杀行为和意念”:不确切•其他药物可引起CBZ毒性反应:–红霉素西米替汀–普洛帕吩奥美拉唑–丙戊酸–拉莫三嗪•主要致畸性:0.5%脊柱裂~所有抗癫痫药物中最安全的苯妥英始终在澳大利亚排第三位•适应症:部分发作和强直阵挛痫性发作但不是失神，全面发作，肌阵挛发作•给药:方便–紧急情况:»口服或经静脉给于负荷剂量20mg/kg•在肌阵孪连续状态时有效•头外伤及开颅手术后预防治疗»永远不要肌肉注射-损害组织–门诊:容易»经常以维持剂量开始start(成人每日200-300mg)»每日给药一次(平均半衰期为22hours)–血浆水平监测有意义药代动力学苯妥英•非线性药代动力学–需要注意•肝酶诱导•相互作用–需要调整多毛牙龈增生副作用苯妥英副作用•与其他老的或新的抗癫痫药物相比有效性及耐受性均较好。–…包括在亚治疗血浆水平时»多双盲随机及公开随机试验•如果口腔卫生不好时出现牙龈增生–牙齿，牙病预防及口腔卫生的指导是有帮助的•平均牙龈6个月后增生0.2mm，就不再进一步变化。(Pihlstrometal.JPeriodontol1980;AngelopolousOralSurg,1972)•其他外表方面–毛发增生3%,或更少(相比VPA毛发减少6-10%)•致畸性–安全性与CBZ相同•小脑萎缩–很少–与剂量相关的毒性反应共济失调是可以恢复的。总结•苯妥英有效，安全，耐受良好–与其他老的或新型抗癫痫药物相比•苯妥英的药代动力学和药物间相互作用需要重视–但应用起来并不困难难治性癫痫•准确诊断是必须的•可能需要:–临床建议–EEG/视频脑电-EEG监测•(合适的进行术前评估)苯二氮卓•笨二氮卓–适应症:所有癫痫类型–氯巴占口服，耐受良好,每日10-30mg，每日一次可以间断用于成簇的痫性发作，旅行或特殊情况下–MIDAZOLAM静脉/肌注/灌肠/口腔5-10mg(半衰期1-3小时)急性癫痫发作–氯硝西泮口服缓慢给予0.5mg(镇静)急性癫痫发作静注1mg(半衰期22小时)–地西泮急性癫痫发作静注10mg安定静推直肠10-20mg(0.3mg/kg到10mg)外部治疗措施:咪达唑仑经鼻或口腔水溶成人剂量:5-10mg(0.2mg/kg)(1ml塑料安瓶5mg)经鼻或口腔连续性癫痫-阵挛•紧急评估–观察(可能的情况下录像)»强直阵挛发作大多自限，仅开始时需要帮助»除非痫性发作在继续，否则不要给安定–不要过早应用插管»影响临床评估，影响准确诊断，掩盖痫性发作•终止痫性发作=用安定类药物+•阻止痫性发作(不需要辅助呼吸）–苯妥英20mg/kg静脉不必因为病人用了苯妥英而调整负荷剂量永远不要肌注–损伤组织其他可能性:–丙戊酸20mg/kgivi–左乙拉西坦20mg/kgivi–苯巴比妥10-20mg/kgivi老的或是新的抗癫痫药章子怡巩俐两者均值得我们的尊重左乙拉西坦适应症:所有癫痫类型给药:简单紧急情况»静脉给药,仰卧位时可以给以片剂(外部营救或在病区)门诊:»用维持剂量开始(250-500mgbd)»成人剂量每日500-3000mg–相互作用:很少–副作用:耐受良好»困倦11%»行为影响，需要撤药~10%•生气，焦虑,激动»?上呼吸道病毒感染5%»?骨健康及致畸性不知道适应症及用法与丙戊酸相似适应症:所有癫痫类型，除了可以加重肌阵挛。给药:不用于急性治疗缓慢给药，避免皮疹(发生率5%)•每日25mg2周,每日25mg两次2周,然后每日50mg两次如果在丙戊酸基础上添加•每隔2日25mg2周,然后每日25mg2周可能引起失眠相互作用:•丙戊酸增加拉莫三嗪代谢(与丙戊酸合用增加药效)•怀孕增加拉莫三嗪代谢–需要增加剂量•拉莫三嗪增加卡马西平的副作用拉莫三嗪适应症:所有癫痫类型给药:经常缓慢给药避免副作用–每天25mg开始每两周增加25mg(成人维持量每日75-400mg)–外部急救时可间断给予补充剂量–频繁发作的住院病人可以紧急给药，量大？相互作用:少副作用:–添加治疗:中止率14-20%»认知及语言障碍»急性近视,感觉异常,肾结石(年发生率1.5%)–单药治疗»耐受良好–厌食/体重减轻»有时是优点妥泰苯巴比妥(1912)“苯巴比妥只有当它的应用价值不再提倡时才有可能在afflent输出社会退出应用，而不是它的副作用”MervynEadie,1997一直是世界上最普遍应用的抗癫痫药物–WHO推荐应用于资源有限的国家(花费:每年$2-5)适应症:所有癫痫类型-高度有效给药:–急性肌注、静推、皮下、口服–长的半衰期，可每日一次给药–每日30mg,如需要，每2-4周增加30mg–许多人，尤其是成年人耐受良好副作用:–应用受到限制：在成人，由于镇静作用；儿童由于出现行为障碍»但是…在低剂量时可能性不大»and过度依赖血浆水平可能导致药物过量应用–可能有低的致畸性–严重的过敏反应少见。攻克痫性发作•顺应性:–单药最易引起治疗失败•药物–错误药物–错误剂量(太低/太高)–由于能否得到药物、药物间相互作用换药包括中药治疗，患病及怀孕•疲劳,改